Omega-3脂肪酸—天然對抗憂鬱與神經發炎的雙重利器

Omega-3 Fatty Acids: A Double-Edged Defense Against Depression and Neuroinflammation

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

Such a great pleasure to share the achievements of our two outstanding PhD students at the MBI-Lab, Ikbal and Suet-Kai! Their dedication and passion have produced two impactful studies exploring the effectiveness and biological mechanisms of omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) in Major Depressive Disorder (MDD). Their work not only introduces new perspectives for clinical treatments but also deepens our understanding of omega-3’s role in neuroinflammatory processes.

分享MBI-Lab團隊兩位優秀博士生，Ikbal和Suet-Kai的研究成果！他們的努力和熱情，帶來了兩篇重要的研究論文，深入探討了Omega-3多元不飽和脂肪酸（n-3 PUFAs）在重度憂鬱症（MDD）中的療效和生物機制：

• Malau IA, Chang JP-C, Lin Y-W, Chang C-C, Chiu W-C, Su K-P. Omega-3 Fatty Acids and Neuroinflammation in Depression: Targeting Damage-Associated Molecular Patterns and Neural Biomarkers. Cells. 2024; 13(21):1791. https://doi.org/10.3390/cells13211791
• Wu S-K, Yang K-J, Liu W-C, Malau IA, Zailani H, Chang C-H, Huang S-Y, Chang JP-C, Chiu W-C, Su K-P. The Efficacy of Omega-3 Fatty Acids as the Monotherapy for Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study. Nutrients. 2024; 16(21):3688. https://doi.org/10.3390/nu16213688

在第一篇研究中，Suet-Kai和Ikbal利用一項為期12週的臨床試驗，招募了60位MDD成人患者，並將他們隨機分為兩組：一組每天攝取3.2克Omega-3脂肪酸，另一組則接受大豆油安慰劑。通過漢米頓憂鬱評分量表（HRSD）進行的評估顯示，從第4週開始，Omega-3組的憂鬱分數顯著下降。儘管兩組之間的應答率和緩解率差異未達顯著水準，這仍然顯示了以Omega-3單一治療在改善憂鬱症狀方面的潛力。

第二篇研究Ikbal和Suet-Kai進一步探討了Omega-3如何影響與神經發炎相關的標記物（如HMGB1、S100β和NSE），這些標記物在憂鬱症的病理過程中扮演重要角色。當身體面臨壓力時，這些標記物會引發小膠質細胞和星狀膠質細胞的活化，釋放發炎細胞激素，進而加速神經退化過程。研究指出，Omega-3脂肪酸能降低這些標記物的發炎激活程度，減少DAMPs（如HMGB1和S100β）的釋放，並降低NSE的表現，從而減少神經損傷。這些數據支持了Omega-3作為一種具有神經保護潛力的補充療法，可能透過減少發炎來達到保護神經系統的效果。

這張圖顯示了Omega-3脂肪酸（ω-3 PUFA）可能如何幫助減少與憂鬱症相關的神經發炎和神經細胞損傷。圖中顯示的主要分子如高動態範圍組蛋白1（HMGB1）和S100β是身體在細胞受壓力時釋放的「危險信號」，它們通過與特定受體（如TLR4和RAGE）結合，來啟動免疫反應。這個過程會激活核因子κB（NF-κB），進而促使身體釋放更多的發炎因子，隨著時間的推移，這些發炎因子會傷害神經細胞，並與憂鬱症症狀的發展有關。

ω-3 PUFA可以透過調節這些路徑來中斷這種發炎反應，降低TLR和RAGE受體的活性，從而減少NF-κB信號的激活。這種下調作用有助於減少發炎因子水平，從而保護神經細胞，可能有助於改善憂鬱相關的健康狀況。此外，ω-3 PUFA也降低了神經損傷標記物如NSE的釋放，顯示神經細胞的損害減少，免疫反應較為平衡。

綜合這兩項研究的發現，我們可以看到Omega-3脂肪酸在精神健康方面的廣泛潛力。透過抗發炎的特性，Omega-3不僅可以直接改善憂鬱症狀，還有助於抑制潛在的神經損傷過程，這使其成為一種極具前景的輔助治療選擇。很高興見證Ikbal和Suet-Kai在這方面的重要貢獻，並期待他們在神經科學和精神醫學領域中的持續發展和創新突破。再次恭喜他們，也感謝每一位MBI-Lab成員的共同努力！

輕盈降火：TRPV1 調控如何緩解肥胖和憂鬱

輕盈降火：TRPV1 調控如何緩解肥胖和憂鬱

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

肥胖與憂鬱症之間常見共病關係，兩者可能有共同的精神神經免疫機制，本研究探討二十碳五烯酸（EPA）與穴位埋線（ACE）如何透過恢復大腦 TRPV1 訊號來對抗肥胖引發的憂鬱症。在高脂飲食（HFD）小鼠模型中，我們發現 EPA 和 ACE 治療能透過調節 mPFC 和海馬體的 TRPV1，來減輕憂鬱行為並降低發炎指標，更利用臨床個案的驗證，來展示了一個有潛力的治療策略，透過針對 TRPV1 路徑來解決肥胖相關的憂鬱症狀，開啟新的介入機會。

 

Lin YW, Cheng SW, Liu WC, Zailani H, Wu SK, Hung MC, Su KP. Chemogenetic targeting TRPV1 in obesity-induced depression: Unveiling therapeutic potential of eicosapentaenoic acid and acupuncture. Brain Behav Immun. 2024 Oct 23:S0889-1591(24)00669-X.

肥胖與憂鬱症之間常見共病關係，對公共健康造成很大的影響。肥胖與憂鬱症可能有共同的精神神經免疫機制，肥胖引起的慢性發炎常與憂鬱症狀及大腦內特定區域（如內側前額葉皮質和海馬體）的神經變化有關。TRPV1 路徑因為可以調節發炎和情緒，成為肥胖引發憂鬱症的一個很有潛力的治療目標。

本研究探討 TRPV1 路徑在肥胖相關憂鬱症中的化學基因作用，並分析使用二十碳五烯酸（EPA）與穴位埋線（ACE）進行治療的潛在介入效果。肥胖及其相關的憂鬱症狀具有複雜的潛在機制，通常與慢性系統性發炎及大腦特定區域（如內側前額葉皮質 mPFC、海馬體、下丘腦和杏仁核）的神經生物學變化有關。本研究顯示，在高脂飲食（HFD）下，這些區域的 TRPV1 路徑表現失調，可能會促進憂鬱症狀的發生。

該實驗主要觀察五組小鼠：正常飲食（ND）、高脂飲食（HFD）、高脂飲食加 EPA 治療、HFD 加 ACE 治療，以及 HFD 加 TRPV1 基因剔除（Trpv1−/−）的小鼠。每組小鼠均接受行為測試和分子評估，以評估體重增加、發炎細胞因子水平、憂鬱行為及目標大腦區域中的 TRPV1 表現。

為了在臨床中驗證這些結果，本研究納入人類參與者，特別是接受干擾素（IFN）治療後發生憂鬱症的 C 型肝炎（HCV）患者。透過分析這些參與者的基因樣本，研究發現了兩個與 TRPV1 路徑相關的下游基因 PIK3C2A 和 PRKCA 中的單核苷酸多態性（SNP），這些基因變異與較高的 IFN 誘發性憂鬱風險有關。顯著的 PIK3C2A SNP（rs3950680、rs17561348、rs586785、rs644419）和 PRKCA SNP（rs56005409）表明，這些基因變異可能透過改變鈣信號傳導和 TRPV1 路徑，對發炎誘發的憂鬱症產生影響。

主要發現包括在 EPA 和 ACE 組中觀察到憂鬱行為的減輕，伴隨著 IL-1β 和 TNF-α 等促發炎細胞因子的減少，以及強迫游泳測試中的移動性改善。內側前額葉皮質中 TRPV1 的化學基因操控顯示，恢復該區域的 TRPV1 表現和訊號傳導可減輕憂鬱症狀。此外，本研究強調了這些 SNP 的參與，突顯 TRPV1 相關路徑中的基因變異可能在發炎情境下影響憂鬱症的易感性。

總結來說，本研究提供了強而有力的證據，表明透過介入 TRPV1 路徑可以減輕肥胖相關的憂鬱症，並透過在人類中的 SNP 分析證實了其在發炎性憂鬱症中的潛在臨床應用。此研究為使用 EPA 和 ACE 來治療肥胖及憂鬱共病提供了新的介入方向。

 

圖 1：「體重與飲食追蹤：此圖顯示不同飲食組小鼠的體重變化和脂肪組織差異。高脂飲食組體重增加最多，而 EPA、ACE 和 Trpv1 基因剔除組的體重增加較少，脂肪分佈更健康，顯示出 EPA 和 ACE 在肥胖控制上的潛力。」

圖 2：「發炎與行為模式：在高脂飲食的小鼠中觀察到較高的發炎標記和憂鬱行為。EPA、ACE 和 Trpv1 基因剔除組的發炎減少，行為改善，顯示這些治療可以對抗高脂飲食對類似憂鬱行為的不良影響。」

圖 3：「大腦蛋白質與憂鬱症：此圖顯示內側前額葉皮質和海馬體中的 TRPV1 和相關蛋白水平。高脂飲食小鼠的蛋白表現異常，與憂鬱行為有關，而 EPA 和 ACE 有助於恢復健康的平衡。」

圖 4：「TRPV1 與壓力中心：下丘腦和杏仁核的蛋白標記顯示高脂飲食會破壞壓力調節。EPA、ACE 和 Trpv1 基因剔除組則逆轉了這些變化，顯示透過飲食和 TRPV1 調節可改善類似憂鬱行為。」

圖 5：「每週健康追蹤：體重增加、食物攝取和憂鬱行為每週追蹤。未治療的高脂飲食小鼠體重增加較多，且顯示出更多的憂鬱行為，而 EPA 和 ACE 幫助減少這些不利影響。」

圖 6：「TRPV1 路徑：治療的目標 - 此圖說明針對不同大腦區域的 TRPV1 可以緩解肥胖引起的憂鬱症狀。恢復 TRPV1 功能可能提供肥胖相關憂鬱症的治療方法。」

突破神經退行性疾病治療的前沿：針對腦邊界區域的免疫細胞

Frontiers of neurodegeneration diseases treatment: Targeting immune cells in brain border regions

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

最新研究顯示，位於腦膜、脈絡叢和血管周圍的周邊免疫細胞在神經退化性疾病（NDs）中扮演重要角色。針對這些細胞進行治療可調節腦內免疫環境，提供創新性治療途徑。此文探討了腦邊界免疫細胞與NDs的相互作用，並評估其作為治療靶點的潛力。

神經退化性疾病（NDs）如阿茲海默症（AD）和帕金森氏症（PD）對全球人口健康構成重大威脅，並且與免疫系統之間存在著複雜的交互作用。傳統上，大腦被視為免疫豁免（immune-privileged）的器官，只靠微膠細胞（microglia）在腦內負責其免疫反應。然而，最新的研究顯示，位於大腦邊界區域的周邊免疫細胞，如位於腦膜、脈絡叢和血管周圍空間的細胞，在NDs的發展和進程中扮演了重要角色。這些發現促使研究人員探索如何以這些周邊免疫細胞作為治療目標，提供創新性的治療途徑來對抗NDs。

神經免疫交互作用的理解在過去幾十年顯著擴展，尤其是在非實質性腦區域的免疫細胞被發現具有調節大腦健康及反應損傷的能力。腦膜作為保護大腦的層狀結構，除了其結構性功能外，還參與調控免疫反應，產生細胞因子和化學因子。近年來，腦膜的淋巴管系統被證實能夠清除代謝廢物及免疫細胞，這不僅改變了我們對腦免疫的傳統認識，還提出了將腦膜作為干預NDs的潛在靶點的可能性。

在治療策略方面，目前的治療多數僅能緩解症狀，如抗膽鹼酯酶抑制劑或Monoclonal antibodies的應用，其效果有限且可能存在安全問題。因此，研究人員探索針對腦邊界的免疫細胞，如調節性T細胞、NK細胞和巨噬細胞的策略，來減少神經炎症並改善神經元健康。此外，最新技術如CRISPR基因編輯和RNA干擾技術也展現出在治療神經退行性疾病中的潛力。

展望未來，透過增強淋巴系統和改善腦膜免疫細胞的功能來促進大腦的免疫調控，有望成為一種創新的治療途徑。這些策略有助於克服血腦屏障的挑戰，使治療性分子能更有效地達到受影響的腦區。總結來說，針對大腦邊界免疫細胞的創新治療策略可能為NDs的治療帶來突破。

• 圖1：大腦邊界的神經-免疫交互區域，包含腦膜的各層（硬腦膜、蛛網膜、軟腦膜）及脈絡叢的免疫細胞分佈。該圖強調這些邊界區域如何透過腦脊液循環及免疫細胞互動，調節中樞神經系統的免疫反應及清除代謝廢物的功能。

• 圖2：目前阿茲海默症治療策略的概覽，包括膽鹼酯酶抑制劑、單克隆抗體及其他新興療法。圖中對各治療途徑的機制進行了說明，並指出其在改善認知功能及減緩疾病進程中的潛在優劣勢。

• 圖3：針對大腦邊界免疫細胞的創新治療策略，圖中強調了如基因編輯、RNA干擾及納米載體技術的潛力，這些方法結合免疫調控技術，可能改善神經炎症及促進神經退化性疾病的治療效果。

出處：Kumaran Satyanarayanan S, Han Z, Xiao J, Yuan Q, Ho Yung W, Ke Y, Chuen-Chung Chang R, Huachen Zhu M, Su H, Su KP, Qin D, Man Yan Lee S. Frontiers of neurodegeneration diseases treatment: Targeting immune cells in brain border regions. Brain Behav Immun. 2024 Oct 6:S0889-1591(24)00647-0. doi: 10.1016/j.bbi.2024.10.007. Epub ahead of print. PMID: 39378973.

Neurodegenerative diseases (NDs) demonstrate a complex interaction with the immune system, challenging the traditional view of the brain as an "immune-privileged" organ. Microglia were once considered the sole guardians of the brain's immune response. However, recent research has revealed the critical role of peripheral immune cells located in key brain regions like the meninges, choroid plexus, and perivascular spaces. These previously overlooked cells are now recognized as contributors to the development and progression of NDs. This newfound understanding opens doors for pioneering therapeutic strategies. By targeting these peripheral immune cells, we may be able to modulate the brain's immune environment, offering an alternative approach to treat NDs and circumvent the challenges posed by the blood-brain barrier. This comprehensive review will scrutinize the latest findings on the complex interactions between these peripheral immune cells and NDs. It will also critically assess the prospects of targeting these cells as a ground-breaking therapeutic avenue for these debilitating disorders.

從屏障修復到抗憂鬱：Omega-3 對血腦屏障的作用機制探究

Breaking the Barrier: Omega-3 as a Potential Treatment for Depression via Blood-Brain Barrier Integrity

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）可以恢復血腦屏障（BBB）完整性及減少神經發炎的潛在機制，特別是針對MMP9、AQP4和ABCB1的調節，這些作用或許和憂鬱症患者的神經病理有關。

本研究回顧了Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）在恢復血腦屏障（BBB）完整性以及減少憂鬱症（MDD）中神經發炎方面的潛在機制。MDD 影響全球超過 2.64 億人，與免疫系統失調和慢性神經發炎有關，這些病理過程可能引發或加劇神經退行性疾病，如阿茲海默症和帕金森氏症。該研究集中於血腦屏障功能失調，特別是matrix metalloproteinase 9 (MMP9), aquaporin-4 (AQP4), and ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1) 的角色。BBB的損傷與病理狀態下的神經發炎密切相關，這進一步影響中樞神經系統（CNS）的健康。

MMP9 是一種在組織修復、血管生成和免疫應答中發揮重要作用的酶，其失調會導致 BBB 的破壞，使得炎性細胞和有害物質進入大腦，進而觸發神經膠質細胞的激活和神經發炎。AQP4 則在腦部的水分平衡與代謝廢物的清除中發揮重要作用，尤其是通過 "淋巴系統" 清除廢物。ABCB1 編碼 P-糖蛋白，是 BBB 的外排轉運蛋白，對於保持腦部免受有害化合物的影響至關重要。這些因子的協同作用有助於維持 BBB 的結構和功能完整性，而其失調則可能加劇憂鬱症病理發展。

在 MDD 病理中，血腦屏障的完整性可能因多種因素而受損，例如 MMP9 過度表達、AQP4 功能障礙以及 ABCB1 基因表達異常。n-3 PUFA 具有抗發炎和神經保護作用，可透過調節 MMP9、AQP4 和 ABCB1 來恢復 BBB 的完整性。已有研究指出 n-3 PUFA 可以透過多種機制抑制 MMP9 的生成，例如抑制活化蛋白-1（AP-1）及NF-κβ的DNA結合活性。此外，n-3 PUFA 也可減少 MMP9 的轉錄水平，進而降低其對 BBB 的分解作用，減少神經發炎，並最終減輕憂鬱症狀。

針對 AQP4，研究顯示 n-3 PUFA 可以通過增強 AQP4 介導的 "淋巴系統" 清除大腦中的代謝廢物，從而改善腦部健康。對於 ABCB1，儘管直接證據有限，但 n-3 PUFA 可能通過減少 ABCB1 的基因表達和外排活性，從而增加抗憂鬱藥物在腦部的濃度，進一步提高治療效果。

總結來說，n-3 PUFA 可能通過減少 MMP9 活性、增強 AQP4 依賴的廢物清除功能、並降低 ABCB1 基因的表達來改善 BBB 的完整性，從而發揮抗憂鬱作用。儘管這些機制的實證支持目前仍有限，但未來研究應集中於闡明這些因子在 MDD 血腦屏障功能失調中的角色，並驗證 n-3 PUFA 是否能夠通過調節這些標記物來發揮其抗憂鬱作用。

圖1展示了MMP9在憂鬱症中的作用。炎症過程中，促炎性細胞因子（如NF-κβ、IL-1β、IL-6）刺激MMP9的合成，破壞血腦屏障（BBB）的基底膜和緊密連接蛋白，使得炎性物質進入大腦，引發神經發炎和憂鬱症狀。

圖2顯示了Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）改善血腦屏障（BBB）完整性的潛在機制。n-3 PUFA 通過抑制NF-κβ和AP-1的活性，降低MMP9基因的轉錄水平，從而減少MMP9對BBB的損害，最終減少神經發炎和憂鬱症狀。

Reference: Zailani H, Wang WL, Satyanarayanan SK, Chiu WC, Liu WC, Sung YS, Chang JP, Su KP. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Blood-Brain Barrier Integrity in Major Depressive Disorder: Restoring Balance for Neuroinflammation and Neuroprotection. Yale J Biol Med. 2024 Sep 30;97(3):349-363. 

《焦慮的一代》讀書心得

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

2024/9/2瑞典公共衛生局提出新建議，表示兩歲以下幼童應完全遠離數位媒體和電視，2至5歲幼童觀看螢幕的時間應限制在每天最多1小時，而6至12歲兒童每天在螢幕前時間不應超過1或2小時，13至18歲青少年則應限制在每天2至3小時。瑞典衛生部長福斯梅德（Jakob Forssmed）指出：智慧型手機和其他數位產品駭入孩子生活的每個層面已經太嚴重了！https://www.dw.com/en/back-to-basics-sweden-aims-to-de-digitalize-youth/a-70228600

最近《焦慮的一代》The Anxious Generation: How the Great Rewiring of Childhood Is Causing an Epidemic of Mental Illness (2024) 這本出的觀點，在學術界、教育界和家長圈引發了廣泛討論，激發了人們對科技與心理健康之間關係的深入思考。

《焦慮的一代》探討了從過去以「玩遊戲play-based」的童年，到現代以「滑手機phone-based」的童年這種快速轉變，如何造成Z世代心理健康問題的劇增，關鍵在於2010年至2015年間，智能手機和社交媒體主導了青少年的生活，再加上疫情的三年，兒童在很短的世代中，從physical play和面對面的互動，大量轉向主要通過虛擬平台進行交流。https://cobolsu.blogspot.com/2020/10/blog-post_6.html

此外，作者Haidt強調，童年應該是一個探索exploration和冒險risk-taking的時期。然而，當今的過度保護育兒方式—由「安全主義safetyism」驅動—導致兒童更加焦慮和缺乏韌性resilient。他將理想的「探索模式discover」與現代的「防禦模式defend」進行對比，指出現代兒童經常處於防禦模式中，無法在真實世界中學習和發展應對能力。

書中還強調了科技過度使用帶來的具體傷害：社交剝奪social deprivation、睡眠剝奪、注意力分散attention fragmentation、網路霸淩、和成癮addiction。社交媒體加劇了這些問題、過度社會比較、點燃多巴胺dopamine驅動的成癮回路，並干擾了對心理健康至關重要的睡眠周期。海特特別關注性別差異，指出社交媒體對女孩的影響尤為嚴重，因為她們面臨的外貌和社會地位壓力更大。 https://cobolsu.blogspot.com/2017/12/3c.html

Haidt提出了多層次的解決方案，從家庭和學校的干預措施到政府和科技公司的監管變革。他建議將社交媒體的使用年齡推遲到16歲，學校應推行無手機政策，並鼓勵更多的自由玩耍和獨立活動。雖然我覺得太理想化了，不過如果社會真的願意優先考慮兒童的健康，而不是科技的便利，發起全民行動或許有機會改善這一個可能的災難。 https://cobolsu.blogspot.com/2021/03/20210314.html

第二章: 兒童在童年中需要做什麼

1. 自由遊戲、冒險和獨立性對健康發展至關重要。
2. 兒童天生適應於身體遊戲和探索，這對其社交和情感技能的發展至關重要。
3. 安全至上主義——對保持孩子安全的過度關注——創造了焦慮、脆弱的孩子。
4. 向虛擬世界的轉變干擾了傳統的社會學習，削弱了家庭和本地文化的影響。

第三章: 發現模式與冒險遊戲的需求

1. 童年應該是探索和通過遊戲學習的階段，這有助於建立韌性。
2. 冒險、無監督的遊戲培養孩子的獨立性和解決問題的能力。
3. 在現實世界中面對挑戰有助於孩子發展情感韌性。
4. 現實生活中的過度保護與虛擬世界中的保護不足形成對比，造成了發展不平衡。
5. 缺乏自由遊戲會帶來長期影響，包括社交技能下降和對失敗的恐懼增加。

第六章: 為什麼社交媒體對女孩的傷害比男孩大

1. 青少女比男孩更容易受到社交媒體上的社會比較和關係攻擊的影響。
2. 由於社交媒體的壓力，女孩經歷了更高的焦慮和憂鬱率。
3. 社交媒體放大了關係欺凌的影響，因為互動是可見的且持久的。
4. 對外貌和同齡人認可的關注使女孩面臨更大的情感風險。

第七章: 男孩們發生了什麼事？

1. 男孩們越來越多地退縮到虛擬世界，尤其是通過電子遊戲。
2. 雖然電子遊戲本身並不一定有害，但過度使用會導致社交退縮和現實世界責任的逃避。
3. 讓男孩重新參與現實世界並為他們提供建設性的出口可以扭轉這些趨勢。

第十章: 政府和科技公司現在可以做什麼

1. 政府和科技公司有能力制定規範，減少社交媒體對兒童的負面影響。
2. 科技公司必須優先考慮倫理設計，而不是追求利潤，限制無止境的滾動瀏覽和通知功能。
3. 創建無手機區域和時間可以幫助減輕科技對兒童發展的負面影響。
4. 公共機構應推動更安全的線上環境，並促進基於社區的線下活動。
5. 各部門的合作努力可以扭轉基於手機的童年的危害。