12/10/2024

突破神經退行性疾病治療的前沿:針對腦邊界區域的免疫細胞

Frontiers of neurodegeneration diseases treatment: Targeting immune cells in brain border regions

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

最新研究顯示,位於腦膜、脈絡叢和血管周圍的周邊免疫細胞在神經退化性疾病(NDs)中扮演重要角色。針對這些細胞進行治療可調節腦內免疫環境,提供創新性治療途徑。此文探討了腦邊界免疫細胞與NDs的相互作用,並評估其作為治療靶點的潛力。

神經退化性疾病(NDs)如阿茲海默症(AD)和帕金森氏症(PD)對全球人口健康構成重大威脅,並且與免疫系統之間存在著複雜的交互作用。傳統上,大腦被視為免疫豁免(immune-privileged)的器官,只靠微膠細胞(microglia)在腦內負責其免疫反應。然而,最新的研究顯示,位於大腦邊界區域的周邊免疫細胞,如位於腦膜、脈絡叢和血管周圍空間的細胞,在NDs的發展和進程中扮演了重要角色。這些發現促使研究人員探索如何以這些周邊免疫細胞作為治療目標,提供創新性的治療途徑來對抗NDs。

神經免疫交互作用的理解在過去幾十年顯著擴展,尤其是在非實質性腦區域的免疫細胞被發現具有調節大腦健康及反應損傷的能力。腦膜作為保護大腦的層狀結構,除了其結構性功能外,還參與調控免疫反應,產生細胞因子和化學因子。近年來,腦膜的淋巴管系統被證實能夠清除代謝廢物及免疫細胞,這不僅改變了我們對腦免疫的傳統認識,還提出了將腦膜作為干預NDs的潛在靶點的可能性。

在治療策略方面,目前的治療多數僅能緩解症狀,如抗膽鹼酯酶抑制劑或Monoclonal antibodies的應用,其效果有限且可能存在安全問題。因此,研究人員探索針對腦邊界的免疫細胞,如調節性T細胞、NK細胞和巨噬細胞的策略,來減少神經炎症並改善神經元健康。此外,最新技術如CRISPR基因編輯和RNA干擾技術也展現出在治療神經退行性疾病中的潛力。

展望未來,透過增強淋巴系統和改善腦膜免疫細胞的功能來促進大腦的免疫調控,有望成為一種創新的治療途徑。這些策略有助於克服血腦屏障的挑戰,使治療性分子能更有效地達到受影響的腦區。總結來說,針對大腦邊界免疫細胞的創新治療策略可能為NDs的治療帶來突破。

• 圖1:大腦邊界的神經-免疫交互區域,包含腦膜的各層(硬腦膜、蛛網膜、軟腦膜)及脈絡叢的免疫細胞分佈。該圖強調這些邊界區域如何透過腦脊液循環及免疫細胞互動,調節中樞神經系統的免疫反應及清除代謝廢物的功能。

• 圖2:目前阿茲海默症治療策略的概覽,包括膽鹼酯酶抑制劑、單克隆抗體及其他新興療法。圖中對各治療途徑的機制進行了說明,並指出其在改善認知功能及減緩疾病進程中的潛在優劣勢。

• 圖3:針對大腦邊界免疫細胞的創新治療策略,圖中強調了如基因編輯、RNA干擾及納米載體技術的潛力,這些方法結合免疫調控技術,可能改善神經炎症及促進神經退化性疾病的治療效果。


出處:Kumaran Satyanarayanan S, Han Z, Xiao J, Yuan Q, Ho Yung W, Ke Y, Chuen-Chung Chang R, Huachen Zhu M, Su H, Su KP, Qin D, Man Yan Lee S. Frontiers of neurodegeneration diseases treatment: Targeting immune cells in brain border regions. Brain Behav Immun. 2024 Oct 6:S0889-1591(24)00647-0. doi: 10.1016/j.bbi.2024.10.007. Epub ahead of print. PMID: 39378973.

Neurodegenerative diseases (NDs) demonstrate a complex interaction with the immune system, challenging the traditional view of the brain as an "immune-privileged" organ. Microglia were once considered the sole guardians of the brain's immune response. However, recent research has revealed the critical role of peripheral immune cells located in key brain regions like the meninges, choroid plexus, and perivascular spaces. These previously overlooked cells are now recognized as contributors to the development and progression of NDs. This newfound understanding opens doors for pioneering therapeutic strategies. By targeting these peripheral immune cells, we may be able to modulate the brain's immune environment, offering an alternative approach to treat NDs and circumvent the challenges posed by the blood-brain barrier. This comprehensive review will scrutinize the latest findings on the complex interactions between these peripheral immune cells and NDs. It will also critically assess the prospects of targeting these cells as a ground-breaking therapeutic avenue for these debilitating disorders.


05/10/2024

從屏障修復到抗憂鬱:Omega-3 對血腦屏障的作用機制探究

Breaking the Barrier: Omega-3 as a Potential Treatment for Depression via Blood-Brain Barrier Integrity

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

Omega-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)可以恢復血腦屏障(BBB)完整性及減少神經發炎的潛在機制,特別是針對MMP9、AQP4和ABCB1的調節,這些作用或許和憂鬱症患者的神經病理有關

本研究回顧了Omega-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)在恢復血腦屏障(BBB)完整性以及減少憂鬱症(MDD)中神經發炎方面的潛在機制。MDD 影響全球超過 2.64 億人,與免疫系統失調和慢性神經發炎有關,這些病理過程可能引發或加劇神經退行性疾病,如阿茲海默症和帕金森氏症。該研究集中於血腦屏障功能失調,特別是matrix metalloproteinase 9 (MMP9), aquaporin-4 (AQP4), and ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1) 的角色。BBB的損傷與病理狀態下的神經發炎密切相關,這進一步影響中樞神經系統(CNS)的健康。

MMP9 是一種在組織修復、血管生成和免疫應答中發揮重要作用的酶,其失調會導致 BBB 的破壞,使得炎性細胞和有害物質進入大腦,進而觸發神經膠質細胞的激活和神經發炎。AQP4 則在腦部的水分平衡與代謝廢物的清除中發揮重要作用,尤其是通過 "淋巴系統" 清除廢物。ABCB1 編碼 P-糖蛋白,是 BBB 的外排轉運蛋白,對於保持腦部免受有害化合物的影響至關重要。這些因子的協同作用有助於維持 BBB 的結構和功能完整性,而其失調則可能加劇憂鬱症病理發展。

在 MDD 病理中,血腦屏障的完整性可能因多種因素而受損,例如 MMP9 過度表達、AQP4 功能障礙以及 ABCB1 基因表達異常。n-3 PUFA 具有抗發炎和神經保護作用,可透過調節 MMP9、AQP4 和 ABCB1 來恢復 BBB 的完整性。已有研究指出 n-3 PUFA 可以透過多種機制抑制 MMP9 的生成,例如抑制活化蛋白-1(AP-1)及NF-κβ的DNA結合活性。此外,n-3 PUFA 也可減少 MMP9 的轉錄水平,進而降低其對 BBB 的分解作用,減少神經發炎,並最終減輕憂鬱症狀。

針對 AQP4,研究顯示 n-3 PUFA 可以通過增強 AQP4 介導的 "淋巴系統" 清除大腦中的代謝廢物,從而改善腦部健康。對於 ABCB1,儘管直接證據有限,但 n-3 PUFA 可能通過減少 ABCB1 的基因表達和外排活性,從而增加抗憂鬱藥物在腦部的濃度,進一步提高治療效果。

總結來說,n-3 PUFA 可能通過減少 MMP9 活性、增強 AQP4 依賴的廢物清除功能、並降低 ABCB1 基因的表達來改善 BBB 的完整性,從而發揮抗憂鬱作用。儘管這些機制的實證支持目前仍有限,但未來研究應集中於闡明這些因子在 MDD 血腦屏障功能失調中的角色,並驗證 n-3 PUFA 是否能夠通過調節這些標記物來發揮其抗憂鬱作用。

圖1展示了MMP9在憂鬱症中的作用。炎症過程中,促炎性細胞因子(如NF-κβ、IL-1β、IL-6)刺激MMP9的合成,破壞血腦屏障(BBB)的基底膜和緊密連接蛋白,使得炎性物質進入大腦,引發神經發炎和憂鬱症狀。

圖2顯示了Omega-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)改善血腦屏障(BBB)完整性的潛在機制。n-3 PUFA 通過抑制NF-κβ和AP-1的活性,降低MMP9基因的轉錄水平,從而減少MMP9對BBB的損害,最終減少神經發炎和憂鬱症狀。



Reference: Zailani H, Wang WL, Satyanarayanan SK, Chiu WC, Liu WC, Sung YS, Chang JP, Su KP. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Blood-Brain Barrier Integrity in Major Depressive Disorder: Restoring Balance for Neuroinflammation and Neuroprotection. Yale J Biol Med. 2024 Sep 30;97(3):349-363. 

25/09/2024

《焦慮的一代》讀書心得

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 


2024/9/2瑞典公共衛生局提出新建議,表示兩歲以下幼童應完全遠離數位媒體和電視,2至5歲幼童觀看螢幕的時間應限制在每天最多1小時,而6至12歲兒童每天在螢幕前時間不應超過1或2小時,13至18歲青少年則應限制在每天2至3小時。瑞典衛生部長福斯梅德(Jakob Forssmed)指出:智慧型手機和其他數位產品駭入孩子生活的每個層面已經太嚴重了!https://www.dw.com/en/back-to-basics-sweden-aims-to-de-digitalize-youth/a-70228600


最近《焦慮的一代》The Anxious Generation: How the Great Rewiring of Childhood Is Causing an Epidemic of Mental Illness (2024) 這本出的觀點,在學術界、教育界和家長圈引發了廣泛討論,激發了人們對科技與心理健康之間關係的深入思考。


《焦慮的一代》探討了從過去以「玩遊戲play-based」的童年,到現代以「滑手機phone-based」的童年這種快速轉變,如何造成Z世代心理健康問題的劇增,關鍵在於2010年至2015年間,智能手機和社交媒體主導了青少年的生活,再加上疫情的三年,兒童在很短的世代中,從physical play和面對面的互動,大量轉向主要通過虛擬平台進行交流。https://cobolsu.blogspot.com/2020/10/blog-post_6.html


此外,作者Haidt強調,童年應該是一個探索exploration和冒險risk-taking的時期。然而,當今的過度保護育兒方式—由「安全主義safetyism」驅動—導致兒童更加焦慮和缺乏韌性resilient。他將理想的「探索模式discover」與現代的「防禦模式defend」進行對比,指出現代兒童經常處於防禦模式中,無法在真實世界中學習和發展應對能力。


書中還強調了科技過度使用帶來的具體傷害:社交剝奪social deprivation、睡眠剝奪、注意力分散attention fragmentation、網路霸淩、和成癮addiction。社交媒體加劇了這些問題、過度社會比較、點燃多巴胺dopamine驅動的成癮回路,並干擾了對心理健康至關重要的睡眠周期。海特特別關注性別差異,指出社交媒體對女孩的影響尤為嚴重,因為她們面臨的外貌和社會地位壓力更大。 https://cobolsu.blogspot.com/2017/12/3c.html


Haidt提出了多層次的解決方案,從家庭和學校的干預措施到政府和科技公司的監管變革。他建議將社交媒體的使用年齡推遲到16歲,學校應推行無手機政策,並鼓勵更多的自由玩耍和獨立活動。雖然我覺得太理想化了,不過如果社會真的願意優先考慮兒童的健康,而不是科技的便利,發起全民行動或許有機會改善這一個可能的災難。 https://cobolsu.blogspot.com/2021/03/20210314.html



第二章: 兒童在童年中需要做什麼

  1. 自由遊戲、冒險和獨立性對健康發展至關重要。
  2. 兒童天生適應於身體遊戲和探索,這對其社交和情感技能的發展至關重要。
  3. 安全至上主義——對保持孩子安全的過度關注——創造了焦慮、脆弱的孩子。
  4. 向虛擬世界的轉變干擾了傳統的社會學習,削弱了家庭和本地文化的影響。

第三章: 發現模式與冒險遊戲的需求

  1. 童年應該是探索和通過遊戲學習的階段,這有助於建立韌性。
  2. 冒險、無監督的遊戲培養孩子的獨立性和解決問題的能力。
  3. 在現實世界中面對挑戰有助於孩子發展情感韌性。
  4. 現實生活中的過度保護與虛擬世界中的保護不足形成對比,造成了發展不平衡。
  5. 缺乏自由遊戲會帶來長期影響,包括社交技能下降和對失敗的恐懼增加。

第六章: 為什麼社交媒體對女孩的傷害比男孩大

  1. 青少女比男孩更容易受到社交媒體上的社會比較和關係攻擊的影響。
  2. 由於社交媒體的壓力,女孩經歷了更高的焦慮和憂鬱率。
  3. 社交媒體放大了關係欺凌的影響,因為互動是可見的且持久的。
  4. 對外貌和同齡人認可的關注使女孩面臨更大的情感風險。

第七章: 男孩們發生了什麼事?

  1. 男孩們越來越多地退縮到虛擬世界,尤其是通過電子遊戲。
  2. 雖然電子遊戲本身並不一定有害,但過度使用會導致社交退縮和現實世界責任的逃避。
  3. 讓男孩重新參與現實世界並為他們提供建設性的出口可以扭轉這些趨勢。

第十章: 政府和科技公司現在可以做什麼

  1. 政府和科技公司有能力制定規範,減少社交媒體對兒童的負面影響。
  2. 科技公司必須優先考慮倫理設計,而不是追求利潤,限制無止境的滾動瀏覽和通知功能。
  3. 創建無手機區域和時間可以幫助減輕科技對兒童發展的負面影響。
  4. 公共機構應推動更安全的線上環境,並促進基於社區的線下活動。
  5. 各部門的合作努力可以扭轉基於手機的童年的危害。

20/09/2024

正念冥想、人工智能、自我覺知和心理健康

正念冥想、人工智能、自我覺知和心理健康

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長
憂鬱症中心身心介面研究中心主持人
精神醫學及神經科學教授 


通過正念培養個人覺知 (awareness) 對於面對科技和人工智能帶來的挑戰至關重要,最終促進個人心理健康,並打造一個更有共情共感compassionate和覺知conscious的社會!


Yuval Noah Harari 與正念減壓 (MBSR) 開發者和創辦人 Jon Kabat-Zinn,針對「正念冥想、人工智能、自我覺知和心理健康」等主題,展開深刻的論壇對話 (2024年9月12日在紐約市)

論壇深入探討了冥想對個人覺知的深遠影響,以及在科技時代對社會的更廣泛影響。Jon Kabat-Zinn強調冥想作為一種超越習慣性思維模式的手段,突出人類覺知作為一種未被充分重視的超能力。Yuval Noah Harari討論了持續的科技刺激所帶來的挑戰,指出「總是意圖指出重要的事情」,往往阻礙了「真正重要見解的浮現」 (attempts to always say something significant often prevent truly important insights from emerging)。

論壇也探討了為最大化用戶參與度而設計的人工智能算法,如何利用人類的仇恨和恐懼等情緒,來吸引最多的注意力。這些算法與人類需要休息和反思不同,始終在運行,導致了科技過程與人類有機需求之間的脫節。Harari提出了人工智能是「Alien Intelligence」的概念,與人類意識根本不同。

一個關鍵主題是將苦痛理解為心靈對現實和當下的拒絕和對抗。這一思想從個人的經歷延伸到集體現象,如戰爭,整個群體希望他人的不存在。兩位大師也強調了沉默和無聊作為通往深刻理解的門徑的重要性,與現代社會所要求的持續參與形成對比。討論還涉及了導致心理健康惡化的社會壓力,特別是對被期望要時時刻刻都活躍和回應,例如政治家和青少年。同時,社會的構成需由共享的故事 (敘事) 維繫,這使得群體想要超越「故事 (政治、黨派、民族、宗教)」具有極大的挑戰性,大師們建議正念和自我覺知在解決全球挑戰(包括人工智能的倫理使用和環境危機)中可以發揮關鍵作用。

總之,論壇強調了在科技進步與培養人類覺知之間取得平衡的迫切需要,並提出個人正念實踐可能對社會福祉和人類未來產生深遠影響。

10 個關鍵要點和見解:

1. Meditation as a Tool for Awareness 冥想作為提升覺知的工具: 冥想幫助個人超越習慣性的思維模式,將想法視為短暫的現象,而非個人的擁有物。

2. The Superpower of Human Awareness 人類覺知的超能力: 超越思維,人類的覺知是一種深刻的能力,在日常生活中往往未被充分重視。

3. Impact of Technology on Attention 科技對注意力的影響: 來自科技,特別是社交媒體的不斷刺激,阻礙了深度思考。

4. Algorithms Exploiting Human Psychology 演算法不當利用人類心理人工智能算法通過觸發仇恨、恐懼和貪婪等情緒來最大化用戶參與度,往往導致負面的社會影響

5. Alien Intelligence of AI 人工智能的異型智慧:人工智能的運作方式與有機生物不同;它不需要休息,缺乏人類意識的周期性,帶來獨特的挑戰。

6. Suffering as Rejection of Reality 苦痛是來自對於現實的對抗苦痛常源於心靈對當下的對抗,這一概念從個人疼痛延伸到大規模的衝突

7. Importance of Silence and Boredom 沉默和無聊的重要性: 沉默甚至無聊的時刻對於深度思考和獲得深刻的真理至關重要。

8. The Illusion of Constant Engagement 持續參與的錯覺: 社會壓力迫使個人,包括政治家和青少年,必須時時刻刻「在線上」,這對心理健康產生負面影響。

9. The Role of Stories in Society 故事在社會中的角色:雖然個體的自由和解脫必須超越故事,但社會的構成需由共享的故事 (敘事) 維繫,這使得群體想要超越「故事 (政治、黨派、民族、宗教)」具有極大的挑戰性

10. Potential of Mindfulness in Addressing Global Challenges 正念在應對全球挑戰中的潛力培養對自身心靈的覺知和理解,可能是應對人工智能倫理和全球變暖等問題的關鍵(以上由GPT產出後編修)



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14/09/2024

資訊的傳遞與思想的解放:從開放性科學到封閉式傳承

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長
精神醫學及神經科學教授 

西方知識傳播自文藝復興起,透過期刊發表、同儕審查、重複驗證及批判思辨,形成了一套促進創新和全球共享的學術機制,對現代文明和科學進步具有重大意義。相比之下,東方傳統強調師徒傳承與祖傳秘方,導致知識封閉性和權威性,難以批判與驗證,限制了創新與進步

西方知識傳播的發展史與創新發表機制可以追溯到文藝復興和啟蒙時期,當時歐洲社會逐漸從神權主義和中世紀封閉的學術傳統中解放,科學精神與實證方法開始興起。科學革命和哲學變革帶來了全新的知識傳播模式,尤其是透過期刊論文發表、同儕審查制度、重覆驗證的實證方法、以及鼓勵批判思辨,逐漸形成了現代科學的根基,對人類文明和科技的發展產生了深遠影響。

期刊論文的傳播與創新:科學期刊的發展始於17世紀,《自然哲學會報》(Philosophical Transactions of the Royal Society) 1665年在英國創立,是世界上最早的科學期刊。期刊提供了知識傳播和創新發表的公開平台。透過期刊,知識可以迅速且廣泛地在各地流傳,學者們能接觸到最新的研究發現並參考他人的工作進行進一步的探索。這種模式有效避免了知識的封閉性或地方化,使得研究成果能跨越國界和語言障礙,形成全球科學網絡。這些知識也不再依賴個人名聲或權威,而是以公開、透明的方式供大眾檢視。(註:目前Philosophical Transactions of the Royal Society還在,分為A和B兩本,A出到385期,影響係數4.3;A出到379期,影響係數5.2)

重覆驗證與科學的實證精神:西方科學強調知識的可重覆驗證性,要求研究者提供詳細的實驗步驟和數據,所有科學研究必須經得起他人重複實驗的檢驗。這種要求根源於實證主義的哲學觀念,保證科學知識的穩固性,同時也促進了不斷的發現和創新。

批判思辨的鼓勵:西方科學傳統中,批判思辨被視為知識進步的重要動力。知識並非定於一尊,而是透過不斷的質疑和挑戰來推進。這種批判精神不僅體現在科學家的日常研究中,也體現在學術交流中,學者們鼓勵對既有理論的挑戰和批判,這促使科學界不斷進步和自我修正。這與西方的自由思想傳統一脈相承,並大大促進了科技和人文知識的演進。

西方科學傳播模式的重大意義:西方透過期刊論文、同儕審查、重複驗證和批判思維的知識傳播模式,塑造了現代科學和技術創新的基石。這種開放性、透明性和批判性的學術文化,不僅有助於知識的快速傳播和更新,還有效促進了跨學科、跨國界的協作與交流。這為工業革命、現代醫學、資訊科技的發展提供了穩固的基礎。

同時,這種知識生產模式對現代社會的民主化進程也有深遠的影響。科學知識的公開和批判,使得權威主義和神秘化的知識壟斷受到挑戰,普通人能更自由地參與知識的生產和共享,這也促進了公民社會的成熟和民主制度的發展。


東方的知識傳播與反差(師徒家族傳承、特定權威的壟斷)

相對於西方的知識公開化與驗證精神,東方的知識傳承更多依賴於師徒制度、家族傳承或特定權威的壟斷。知識往往被視為稀缺的資源,只有通過特定的個人或家族才能傳遞下去,這樣的知識傳播方式具有封閉性和排他性。例如,許多中醫學知識或技藝經常以「祖傳祕方」的形式代代相傳,外人難以介入或驗證。這種封閉的傳播方式一方面保護了特定家族的利益,另一方面卻阻礙了知識的廣泛流傳與進步。

東方的知識傳承強調尊師重道和個人權威,師徒關係中,師者的知識通常不會遭受質疑,而徒弟也無法對其進行批評或修正。這與西方的同儕審查制度和批判性思維形成了鮮明對比。隱藏知識和保持「專業門檻」的現象,導致知識往往停滯不前,並無法形成集體共享、互相批評的學術文化,減少了創新與突破的可能性。

總體而言,西方的知識傳播模式促進了現代科學的進步,強調透明、公開、驗證與批判,對於文明和科學的發展具有不可估量的意義。而相對於此,東方傳統中的封閉式知識傳承則較為缺乏公開性與批判精神,這在某種程度上限制了科技和學術的進步。從這些差異中,我們可以看到開放性知識傳播對於社會創新與進步的重要性。