面對新冠的身心免疫力：如何協助病人從長新冠康復
Psychoneuroimmunity for Long COVID
蘇冠賓
中國醫藥大學 安南醫院副院長
精神醫學及神經科學教授
全世界在新冠疫情之後，高達五分之一的確診者出現長新冠症候群 (long COVID)，無論是來自病毒感染的慢性發炎、急性發炎後無法清除炎症組織、抑或僅是重複施打疫苗所誘發延續性的發炎；也無論發炎是作用在生理上的舊傷 (神經、骨骼、關節、心血管、代謝)、抑或作用在心理創傷之後留在中樞敏感化大腦制約的神經迴路，這場疫情，將會是「發炎理論」在醫學史上最大規模的臨床觀察和研究主題！
今天講座的內容大綱，除了整合這個重要的主題最重要和最新的文獻，也會介紹我們團隊相關的研究成果和世界各國最新的研究 (身心介面研究中心在疫情之下，和國際夥伴進行學術合作的系列論文)。
接下來討論精神神經免疫學的生物機制，包括病毒如何直接間接影響確診者中樞神經，影響大腦功能；以及面對疫情的壓力如何造成影響心理免疫力，乃至於間接造成身體的免疫力下降，來探討COVID-19之「精神神經免疫學的生物機制」這個部分比較複雜，牽涉到基礎機轉，如果有興趣，可以利用這個QR code連結影片 (COVID-19 精神神經免疫學的生物機制)。
關於Long COVID的大腦機轉，目前並沒有証據病毒會感染大腦細胞，但是免疫反應後的抗體、對抗SARS-COVID的自體免疫反應、以及腦血管的傷害；主要都和慢性長期發炎有關；而慢性疲勞的機轉，不僅和憂鬱焦慮有關，目前也知道病毒會造成肌肉纖維中microtubular功能的傷害。
發炎理論是憂鬱症相當重要的一個致病假說，憂鬱症和慢性低階發炎的關係，也經由愈來愈多的基礎和臨床研究的結果所支持，現在憂鬱症不僅被認為是大腦的疾病，更被認為是全身性的疾病，甚到是全身性的發炎疾病。而「神經免疫學」是一個嶄新的領域，不但解答了「憂鬱症多數以身體病狀來表現」的事實，更解釋了「憂鬱症和代謝性疾病、心血管疾病、大腦退化及血管病變、癌症、肥胖、慢性疼痛、自體免疫疾病高度共病性」的現象。
不僅是憂鬱症，近年來慢性低階發炎也被証實是許多慢性疾病 (肥胖、代謝性疾病、心血管疾病、大腦退化及血管病變、癌症、慢性疼痛) 的重要危險因子。發炎理論也成為這些慢性疾病的重要學說。
全世界在新冠疫情之後，高達五分之一的確診者出現長新冠症候群 (long COVID)，無論是來自病毒感染的慢性發炎、急性發炎後無法清除炎症組織、抑或僅是重複施打疫苗所誘發延續性的發炎；也無論發炎是作用在生理上的舊傷 (神經、骨骼、關節、心血管、代謝)、抑或作用在心理創傷之後留在中樞敏感化大腦制約的神經迴路，這場疫情，將會是「發炎理論」在醫學史上最大規模的臨床觀察和研究主題！
疫情上長期累積無法消化的壓力，造成HPA axis hyperarousal，ANS自律神經的混亂，cortisol增高，glucocorticoid receptors鈍化，漸漸造成大腦及神經的內分泌 (例如血清素多巴胺) 失調，提高精神病風險；也造成免疫異常，神經發炎或過度氧化，innate immunity 異常，免疫力下降，日夜節率 (睡眠障礙) 的系統異常，慢性長期地造成免疫力下降和大腦的損傷！
全世界至今還沒有經臨床試驗證實有效的長新冠治療，所以，所有可以改善發炎反應的方法，以及目前所知的抗發炎生活之道，都值得一試。很多研究發現「固定運動休閒習慣、正常作息、充分睡眠、均衡營養、良好人際關係和社交活動」，都會改善免疫反應。在營養精神醫學的領域中，也有許多營養素被發現可以提升免疫力 (面對新冠肺炎的身心調適—培養健康的人際關係)。
台灣在五月經歷大爆發，一般民眾獲許在生活上略為感到不方便，確診者絕大多數也僅經歷幾天重感冒的不適，然而造成最大衝擊者，是需要到醫院急診和住院的急重症患者和家屬。
美國在疫情期間，有41%成年人顧慮COVID疫情推遲就醫；有12%的受訪曾推遲急診或緊急照護，有約32%推遲常規照護。而因為醫療量能緊繃所間接造成的病情延誤或死亡，更是難以估計，其中一個令人心痛的族群就是高風險的孕產婦女。
最近的JAMA Open Network (2022/8/2) 論文，分析懷孕後42天內死亡的案例，發現疫情之前每十萬人之死亡率為18.8，而在疫情之後增加到25.1，相對提高33.3%。而這其中又以西班牙裔的婦女，提高74.2%的風險最令人震驚。
美國梅約診所近期亦分享戰勝後遺症的5點建議 (From 2022/7/15 康健)：
一、給自己時間康復：許多病人急於恢復正常生活、把自己逼得太緊，因而經常出現疲勞、呼吸急促、肌肉痠痛等症狀，這又讓他們對自己更沮喪。因此，患者需要給自己一點時間，像做家事，可以先少量開始，再漸進式加回正常的量。
二、運動，先做阻抗運動：許多病人疫後嘗試做心肺運動，像是走路或騎車，不過醫師觀察到，這類增加心率的運動是對「長新冠」病人最困難的運動類型，因此建議先從阻抗運動做起，像是使用彈力繩、輕度的重訓、瑜伽或皮拉提斯，順利的話再加上輕度的有氧運動。
三、吃健康食物、補充水分：有的病人嗅覺味覺出問題，進而影響營養攝取。醫師建議病人採取均衡的、地中海式的飲食，並且減少加工及高脂食品。另外也要記得攝取充足的水分。
四、優化睡眠：改善睡眠有助作息及飲食規律，小撇步包括：注意房間內空氣流通、房間內溫度略低於白天的溫度、避免在床上滑手機、午餐後別喝咖啡、睡前2小時不運動等。
五、嗅覺再訓練：嗅覺失調的患者可嘗試嗅覺再訓練，加速復原。醫師建議可自我訓練聞聞4種東西的氣味，包括花（如玫瑰花）、柑橘類（如檸檬）、尤加利以及丁香（精油或其他家中有這種氣味的物品），患者可先針對其中一種味道深吸15秒，停頓10秒，再嘗試聞下一種味道；如此1天進行2次，嗅覺敏銳度就能逐漸進步。
近日發表於2022年6月《大腦，行為和免疫(Brain, Behavior, and Immunity)》的論文指出 (楊鈞百 & 蘇冠賓, 2022)，Omega3是預防及治療「長新冠」的新方向。因為Omega3及其生物活性代謝物會與磷脂代謝交互作用，將磷脂轉換為抗炎代謝物來修復大腦、改善氧化壓力及免疫失調，同時能改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統和凝血功能，藉此緩解「長新冠」造成的微小血管障礙。此外，Omega3本身有抗鬱效果，因此有助緩解確診所產生的社會心理壓力和憂鬱及焦慮症狀。Omega-3多元不飽和脂肪酸 (俗稱深海魚油) 是目前看起來，唯一在Long COVID發炎機轉上，同時對於減少ACE2和病毒的結合對系統的破壞、抑制pro-inflammatory減少cytokine storm風險、活化innate B&T細胞加速免疫力、減低氧化壓力、和心理神經免疫有調節作用等多項充分學理基礎的可能介入。
雖然全世界至今還沒有經臨床試驗證實有效的長新冠治療，omega-3脂肪酸是改善發炎反應的天然方法中，研究較多並值得一試的建議。成人患者每天攝取1克（1,000毫克）的EPA，或根據衛福部食藥署食品營養成份資料庫，要攝取到這個標準，約需要35克左右的烤鯖魚、70克的秋刀魚、50克的海苔片、100克左右的大西洋鮭魚、100克左右的海鱺魚、150克的蒲燒鰻鱺魚片、200克左右的白帶魚等，或者可諮詢醫師如何選購保健食品。12歲以下兒童患者：每天攝取0.5克（500毫克）的EPA。素食患者：素食患者可視意願考慮改攝取藻油。如果是補充膠囊，須留意膠囊多以明膠為主原料，而明膠成分亦來自動物。
台灣各醫療院所的同仁，最近組成一個Long COVID多中心研究群組 (中醫大體系、榮總體系、長庚體系、北醫體系、三總、高醫、奇美、國泰、馬偕、亞東、北投、草療、署桃、光田、及多家診所...共約40位醫師參與)，計畫名稱叫做：Formosa Long COVID Multicenter Study (FOCuS)。針對Long COVID做完整身心評估。第一階段：問卷設為電子化，申請各院 IRB，收集電子問卷，收案醫師和助理做最簡易的評估。第二階段：邀請有足夠研究資源的中心PI，一起進行多中心臨床試驗。利用抽血和影像進行生物機制之研究，並進行介入性臨床試驗。多中心研究小組未來也願意協助各院整合「(長)新冠(自費)特別門診」，提供自費檢查 (PET, SPECT, MRI, inflammation, immune markers, HRV) 和自費保健品 (中藥、針灸、魚油、復健、憂鬱症中心瑜珈課程)的臨床建議。
兒童也常見「腦霧」 新冠疫後倍增的身心症該如何緩解？
ReplyDeletehttps://www.commonhealth.com.tw/article/86637
2022/07/15 · 作者 / 羅真 · 出處 / 康健編輯部
新冠肺炎急性期過後，可能還有包括「腦霧」在內的許多後遺症，不僅常見於成人，近期研究顯示也常見於幼童，國內外學者逐漸看見這個現象對於個人及社會帶來的負擔，甚至稱之為「國家危機」。這般後遺症究竟如何發生？「長新冠特別門診」醫師又提供什麼樣的治療及預防建議？
新冠肺炎席捲全球超過兩年，至今已逾5.6億人罹病，台灣染疫人數逾421萬人。愈來愈多人注意到，患者在疫後可能出現各式各樣的後遺症，可能持續數月、甚至超過一年，這些長期未癒的症狀統稱「長新冠」。
國際醫學期刊《自然醫學（Nature Medicine）》去年底刊登的歐美研究顯示，18~49歲的患者裏頭，有9.9%的人疫後產生持續1個月的後遺症，70歲以上患者則高達21.9%。常見症狀包括疲勞、間歇性頭痛、嗅覺喪失、呼吸道症狀；後遺症持續較久的人也更常出現心悸、麻痛感、記憶或注意力障礙 (俗稱腦霧)等問題。
兒少長新冠比例 比想像高
孩童的「長新冠」困擾並不亞於成人，近期陸續有大型研究勾勒兒童及青少年的後遺症概況，數據驚人。
《科學報告（Scientific Reports）》今年6月刊登一篇研究系統性回顧多國文獻，分析顯示，0~18歲的染疫者在病後1個月有後遺症的比率為25.24%。另一篇刊登於《刺胳針：兒童及青少年健康（The Lancet Child & Adolescent Health）》的丹麥研究，針對全國超過4萬孩童進行的病例對照研究則顯示，高達40%左右的染疫孩童有持續超過2個月的後遺症，他們最常經歷的症狀包括：
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0~3歲：咳嗽（6.4%）、情緒波動（6.1%）、皮疹 （4.4%）、食慾差（4.1%）等。
4~11歲：情緒波動（5.2%）、疲倦（3.9%）、記憶或專注困難（3.5%）、皮疹（2.9%）等。
12~14歲：疲倦（10%）、情緒波動（8.1%）、記憶或專注困難（6%）、頭痛（5%）等。
將後遺症盛行率數字乘上龐大的染疫人口，可以想見其帶來的社會影響相當可觀。
「這場流行病對社會有深遠地衝擊，孩子們可能受到隔離、貧窮、食物問題、失去照顧者、減少教育時間、壓力增加等各種情形所影響。新冠疫情啟動未來精神疾病的爆炸性成長，不僅影響新冠康復者，也影響整體社會。」美國羅格斯大學藥物流行病學和治療科學中心研究員珊卓拉等人，在論文中寫下憂心。
國內醫師也慢慢看見「長新冠」帶來的社會負擔。安南醫院副院長暨憂鬱症中心主任蘇冠賓注意到，門診中不少身心症患者的健康狀況在疫後惡化，有的人是既有病情加劇，有的人是慢性病失調、或新出現骨關節疼痛等，影響個人生活乃至社會勞動力等許多層面，「長新冠，在接下來這幾年將會是非常重大的社會議題」。
（有鑑於「長新冠」可能帶來沉重的社會負擔，蘇冠賓集結全台超過40名、橫跨不同層級醫療院所及多科別醫師，共同組成名為「台灣長新冠多中心研究（FOCuS）」的小組，即將透過網路問卷進行國內「長新冠」的初步調查，接著再篩選個案進行治療及預防的介入性臨床試驗，期盼找出最適合台灣的因應模式。圖片來源／陳德信攝影）
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未能消除的慢性發炎 佔有一席之地
「長新冠」如何發生，為什麼常見像是自律神經失調會出現的症狀？個人究竟可以做些什麼？
蘇冠賓解釋，這些長期後遺症可能是由多項因素相互影響、共同導致的，舉例來說：
病毒直接侵犯中樞神經：新冠病毒進入人體後，會與細胞上名為ACE2的受體結合、造成感染。ACE2受體廣泛分布於全身多處，因此病毒可能經由下巴位置的嗅覺神經向上侵犯到中樞神經，造成嗅覺味覺喪失、重症病人常見腦炎、或是疫後腦霧等現象。
抵禦病毒而活化的免疫/發炎反應，遲遲沒能緩解：人體因應病毒入侵而啟動的免疫反應，也會活化中樞神經系統的發炎反應，如果中樞神經系統的發炎反應未能消除、走向慢性化，那麼相關症狀也會遲遲無法褪去，例如發炎反應帶來的神經傳導物質多巴胺、血清素耗竭，將使得憂鬱及焦慮難以緩解。
病毒影響凝血功能失調，帶來栓塞：病毒感染可能會影響凝血功能，因此有的患者在染疫急性期會發生血管栓塞。腦部血管栓塞位置發生在語言區、運動區、與情緒有關的區域、或者與記憶有關的海馬迴，就分別會影響語言、動作、情緒及記憶。
染疫影響壓力系統失衡：人體的壓力反應中樞HPA軸（即下丘腦-垂體-腎上腺軸）參與調節情緒、免疫、消化、內分泌等功能，當染疫帶來的身心壓力造成這個系統失衡，可能連帶影響免疫功能失調及自律神經失調，各式各樣的症狀隨之出現。
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「長新冠」病人主訴症狀往往不只一種，蘇冠賓說，一般而言，人們不太可能一下有這麼多系統失調，因此這些症狀一定有某個共同的源頭問題，而答案就是一直無法消除的慢性發炎反應。「長新冠會影響許多不同器官，很難想像，有一種傳染病會對公眾健康造成如此嚴重的損害」。
抗炎生活之道 都值得一試
「該如何有效治療長新冠，目前還沒有經臨床試驗證實有效的方法。在此之前，所有可以改善發炎反應的方法都值得一試，」他強調。
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國內有愈來愈多醫院為「長新冠」患者開設門診，每家醫院的執行方式不一。蘇冠賓任職的安南醫院目前正嘗試以視訊進行「長新冠特別門診」，當個管師所追蹤關懷的新冠肺炎康復者出現後遺症、需要醫療介入時，個管師便會媒合專科醫師與病人進行視訊診療，可能是身心科、腸胃科、心臟科或其他科別，未來院方不排除因應病患需求設置實體門診。醫護人員在除了針對疾病本身進行治療，還鼓勵病人實踐「抗發炎的生活方式」，包括規律運動、均衡飲食及保有良好睡眠等。
（衛福部110年12月底推動「COVID-19染疫康復者門住診整合醫療計畫」，目前全台已有超過百家醫院參與，有需求的民眾可經由各參與醫院的個案管理師協助掛號診療。參與醫院名單可點此連結至健保署網站查詢。圖片來源／Shutterstock）
歐美多國新冠疫情流行得比台灣早，更早開始協助「長新冠」患者面對後遺症。美國著名醫療機構梅約診所的醫師治療數百名「長新冠」患者後，近期分享戰勝後遺症的5點建議，看來同樣有助抗炎：
給自己時間康復：許多病人急於恢復正常生活、把自己逼得太緊，因而經常出現疲勞、呼吸急促、肌肉痠痛等症狀，這又讓他們對自己更沮喪。因此，患者需要給自己一點時間，像做家事，可以先少量開始，再漸進式加回正常的量。
運動，先做阻抗運動：許多病人疫後嘗試做心肺運動，像是走路或騎車，不過醫師觀察到，這類增加心率的運動是對「長新冠」病人最困難的運動類型，因此建議先從阻抗運動做起，像是使用彈力繩、輕度的重訓、瑜伽或皮拉提斯，順利的話再加上輕度的有氧運動。
吃健康食物、補充水分：有的病人嗅覺味覺出問題，進而影響營養攝取。醫師建議病人採取均衡的、地中海式的飲食，並且減少加工及高脂食品。另外也要記得攝取充足的水分。
優化睡眠：改善睡眠有助作息及飲食規律，小撇步包括：注意房間內空氣流通、房間內溫度略低於白天的溫度、避免在床上滑手機、午餐後別喝咖啡、睡前2小時不運動等。
嗅覺再訓練：嗅覺失調的患者可嘗試嗅覺再訓練，加速復原。醫師建議可自我訓練聞聞4種東西的氣味，包括花（如玫瑰花）、柑橘類（如檸檬）、尤加利以及丁香（精油或其他家中有這種氣味的物品），患者可先針對其中一種味道深吸15秒，停頓10秒，再嘗試聞下一種味道；如此1天進行2次，嗅覺敏銳度就能逐漸進步。
（地中海飲食的特色包括全穀類取代精緻澱粉、多樣且充足的蔬菜、多樣且適量的水果、適量乳製品、適量黃豆及其製品、適量好油、適量堅果、優質蛋白質、魚肉及禽肉等，並且減少紅肉、肥肉、甜品的攝取頻率。圖片來源／Shutterstock）
症狀嚴重時 可諮詢醫師補充魚油或藻油
在飲食方面值得注意的是，無論是預防或治療「長新冠」，多元不飽和脂肪酸 Omega3的攝取可能有助益。
蘇冠賓與光田醫院神經內科主任楊鈞百近日共同發表於《大腦，行為和免疫(Brain, Behavior, and Immunity)》的論文指出，Omega3是預防及治療「長新冠」的新方向。因為Omega3及其生物活性代謝物會與磷脂代謝交互作用，將磷脂轉換為抗炎代謝物來修復大腦、改善氧化壓力及免疫失調，同時能改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統和凝血功能，藉此緩解「長新冠」造成的微小血管障礙。此外，Omega3本身有抗鬱效果，因此有助緩解憂鬱及焦慮症狀。
在日常飲食中，深海魚類所含的魚油富含Omega3，當中的主要成分為二十碳五烯酸（EPA）與二十二碳六烯酸（DHA），前者是抗炎、預防動脈硬化與減少血液凝塊的關鍵角色。因此，如果臨床碰到身心症狀已影響生活的患者，蘇冠賓會特別建議補充EPA：
成人患者：每天攝取1克（1,000毫克）的EPA。要攝取到這個標準，根據衛福部食藥署食品營養成份資料庫，約需要35克左右的烤鯖魚、70克的秋刀魚、50克的海苔片、100克左右的大西洋鮭魚、100克左右的海鱺魚、150克的蒲燒鰻鱺魚片、200克左右的白帶魚等，或者可諮詢醫師如何選購保健食品。
12歲以下兒童患者：每天攝取0.5克（500毫克）的EPA。
素食患者：素食患者可視意願考慮改攝取藻油。如果是補充膠囊，須留意膠囊多以明膠為主原料，而明膠成分亦來自動物。