04/07/2022

面對新冠的身心免疫力:如何協助病人從長新冠康復 (演講摘要)

面對新冠的身心免疫力:如何協助病人從長新冠康復
Psychoneuroimmunity for Long COVID

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長
精神醫學及神經科學教授 

全世界在新冠疫情之後,高達五分之一的確診者出現長新冠症候群 (long COVID),無論是來自病毒感染的慢性發炎、急性發炎後無法清除炎症組織、抑或僅是重複施打疫苗所誘發延續性的發炎;也無論發炎是作用在生理上的舊傷 (神經、骨骼、關節、心血管、代謝)、抑或作用在心理創傷之後留在中樞敏感化大腦制約的神經迴路,這場疫情,將會是「發炎理論」在醫學史上最大規模的臨床觀察和研究主題!

最近醫學界一直在討論長新冠
Long COVID,就是確診康復後的數週到數月,患者常見全身倦怠、腦霧、呼吸易喘、肌肉痠痛、胸悶,另外像嗅味覺異常、腹瀉、關節腫痛、情緒低落、注意力不集中、健忘、智力衰退。病患常常無法恢復正常生活和工作。今天和大家討論,如何協助這一大群病人康復。

今天講座的內容大綱,除了整合這個重要的主題最重要和最新的文獻,也會介紹我們團隊相關的研究成果和世界各國最新的研究 (身心介面研究中心在疫情之下,和國際夥伴進行學術合作的系列論文)。


最近醫學界一直在討論長新冠
Long COVID,在20206月開始被報導。截至目前為止,Pubmed上已接近2000篇論文探討,多數來自BMJ, Lancet, Nature and Science 等。長新冠會影響許多不同器官,很難想像,有一種傳染病,會對公眾健康,造成如此嚴重的損失。



接下來討論精神神經免疫學的生物機制,包括病毒如何直接間接影響確診者中樞神經,影響大腦功能;以及面對疫情的壓力如何造成影響心理免疫力,乃至於間接造成身體的免疫力下降,來探討COVID-19之「精神神經免疫學的生物機制」這個部分比較複雜,牽涉到基礎機轉,如果有興趣,可以利用這個QR code連結影片 (COVID-19 精神神經免疫學的生物機制)。



關於Long COVID的大腦機轉,目前並沒有証據病毒會感染大腦細胞,但是免疫反應後的抗體、對抗SARS-COVID的自體免疫反應、以及腦血管的傷害;主要都和慢性長期發炎有關;而慢性疲勞的機轉,不僅和憂鬱焦慮有關,目前也知道病毒會造成肌肉纖維中microtubular功能的傷害。


長新冠是「發炎理論」在醫學史上最大規模的臨床觀察和研究主題

發炎理論是憂鬱症相當重要的一個致病假說,憂鬱症和慢性低階發炎的關係,也經由愈來愈多的基礎和臨床研究的結果所支持,現在憂鬱症不僅被認為是大腦的疾病,更被認為是全身性的疾病,甚到是全身性的發炎疾病。而「神經免疫學」是一個嶄新的領域,不但解答了「憂鬱症多數以身體病狀來表現」的事實,更解釋了「憂鬱症和代謝性疾病、心血管疾病、大腦退化及血管病變、癌症、肥胖、慢性疼痛、自體免疫疾病高度共病性」的現象。 

不僅是憂鬱症,近年來慢性低階發炎也被証實是許多慢性疾病 (肥胖、代謝性疾病、心血管疾病、大腦退化及血管病變、癌症、慢性疼痛) 的重要危險因子。發炎理論也成為這些慢性疾病的重要學說。

全世界在新冠疫情之後,高達五分之一的確診者出現長新冠症候群 (long COVID),無論是來自病毒感染的慢性發炎、急性發炎後無法清除炎症組織、抑或僅是重複施打疫苗所誘發延續性的發炎;也無論發炎是作用在生理上的舊傷 (神經、骨骼、關節、心血管、代謝)、抑或作用在心理創傷之後留在中樞敏感化大腦制約的神經迴路,這場疫情,將會是「發炎理論」在醫學史上最大規模的臨床觀察和研究主題!


疫情上長期累積無法消化的壓力,造成HPA axis hyperarousalANS自律神經的混亂,cortisol增高,glucocorticoid receptors鈍化,漸漸造成大腦及神經的內分泌 (例如血清素多巴胺) 失調,提高精神病風險;也造成免疫異常,神經發炎或過度氧化,innate immunity 異常,免疫力下降,日夜節率 (睡眠障礙) 的系統異常,慢性長期地造成免疫力下降和大腦的損傷!

全世界至今還沒有經臨床試驗證實有效的長新冠治療,所以,所有可以改善發炎反應的方法,以及目前所知的抗發炎生活之道,都值得一試。很多研究發現「固定運動休閒習慣、正常作息、充分睡眠、均衡營養、良好人際關係和社交活動」,都會改善免疫反應。在營養精神醫學的領域中,也有許多營養素被發現可以提升免疫力 (面對新冠肺炎的身心調適—培養健康的人際關係)。

台灣在五月經歷大爆發,一般民眾獲許在生活上略為感到不方便,確診者絕大多數也僅經歷幾天重感冒的不適,然而造成最大衝擊者,是需要到醫院急診和住院的急重症患者和家屬。


美國在疫情期間,有41%成年人顧慮COVID疫情推遲就醫;有12%的受訪曾推遲急診或緊急照護,有約32%推遲常規照護。而因為醫療量能緊繃所間接造成的病情延誤或死亡,更是難以估計,其中一個令人心痛的族群就是高風險的孕產婦女。

最近的JAMA Open Network (2022/8/2) 論文,分析懷孕後42天內死亡的案例,發現疫情之前每十萬人之死亡率為18.8,而在疫情之後增加到25.1,相對提高33.3%。而這其中又以西班牙裔的婦女,提高74.2%的風險最令人震驚。



美國梅約診所近期亦分享戰勝後遺症的5點建議 (From 2022/7/15 康健):

一、給自己時間康復:許多病人急於恢復正常生活、把自己逼得太緊,因而經常出現疲勞、呼吸急促、肌肉痠痛等症狀,這又讓他們對自己更沮喪。因此,患者需要給自己一點時間,像做家事,可以先少量開始,再漸進式加回正常的量。

二、運動,先做阻抗運動:許多病人疫後嘗試做心肺運動,像是走路或騎車,不過醫師觀察到,這類增加心率的運動是對「長新冠」病人最困難的運動類型,因此建議先從阻抗運動做起,像是使用彈力繩、輕度的重訓、瑜伽或皮拉提斯,順利的話再加上輕度的有氧運動。

三、吃健康食物、補充水分:有的病人嗅覺味覺出問題,進而影響營養攝取。醫師建議病人採取均衡的、地中海式的飲食,並且減少加工及高脂食品。另外也要記得攝取充足的水分。

四、優化睡眠:改善睡眠有助作息及飲食規律,小撇步包括:注意房間內空氣流通、房間內溫度略低於白天的溫度、避免在床上滑手機、午餐後別喝咖啡、睡前2小時不運動等。

五、嗅覺再訓練:嗅覺失調的患者可嘗試嗅覺再訓練,加速復原。醫師建議可自我訓練聞聞4種東西的氣味,包括花(如玫瑰花)、柑橘類(如檸檬)、尤加利以及丁香(精油或其他家中有這種氣味的物品),患者可先針對其中一種味道深吸15秒,停頓10秒,再嘗試聞下一種味道;如此1天進行2次,嗅覺敏銳度就能逐漸進步。



近日發表於2022年6月《大腦,行為和免疫(Brain, Behavior, and Immunity)》的論文指出 (楊鈞百 & 蘇冠賓, 2022),Omega3是預防及治療「長新冠」的新方向。因為Omega3及其生物活性代謝物會與磷脂代謝交互作用,將磷脂轉換為抗炎代謝物來修復大腦、改善氧化壓力及免疫失調,同時能改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統和凝血功能,藉此緩解「長新冠」造成的微小血管障礙。此外,Omega3本身有抗鬱效果,因此有助緩解確診所產生的社會心理壓力和憂鬱及焦慮症狀。Omega-3多元不飽和脂肪酸 (俗稱深海魚油) 是目前看起來,唯一在Long COVID發炎機轉上,同時對於減少ACE2和病毒的結合對系統的破壞、抑制pro-inflammatory減少cytokine storm風險、活化innate B&T細胞加速免疫力、減低氧化壓力、和心理神經免疫有調節作用等多項充分學理基礎的可能介入。

雖然全世界至今還沒有經臨床試驗證實有效的長新冠治療,omega-3脂肪酸是改善發炎反應的天然方法中,研究較多並值得一試的建議。成人患者每天攝取1克(1,000毫克)的EPA,或根據衛福部食藥署食品營養成份資料庫,要攝取到這個標準,約需要35克左右的烤鯖魚、70克的秋刀魚、50克的海苔片、100克左右的大西洋鮭魚、100克左右的海鱺魚、150克的蒲燒鰻鱺魚片、200克左右的白帶魚等,或者可諮詢醫師如何選購保健食品。12歲以下兒童患者:每天攝取0.5克(500毫克)的EPA。素食患者:素食患者可視意願考慮改攝取藻油。如果是補充膠囊,須留意膠囊多以明膠為主原料,而明膠成分亦來自動物。

台灣各醫療院所的同仁,最近組成一個Long COVID多中心研究群組 (中醫大體系、榮總體系、長庚體系、北醫體系、三總、高醫、奇美、國泰、馬偕、亞東、北投、草療、署桃、光田、及多家診所...共約40位醫師參與),計畫名稱叫做:Formosa Long COVID Multicenter Study (FOCuS)。針對Long COVID做完整身心評估。第一階段:問卷設為電子化,申請各院 IRB,收集電子問卷,收案醫師和助理做最簡易的評估。第二階段:邀請有足夠研究資源的中心PI,一起進行多中心臨床試驗。利用抽血和影像進行生物機制之研究,並進行介入性臨床試驗。多中心研究小組未來也願意協助各院整合「(長)新冠(自費)特別門診」,提供自費檢查 (PET, SPECT, MRI, inflammation, immune markers, HRV) 和自費保健品 (中藥、針灸、魚油、復健、憂鬱症中心瑜珈課程)的臨床建議。







1 comment:

  1. 兒童也常見「腦霧」 新冠疫後倍增的身心症該如何緩解?
    https://www.commonhealth.com.tw/article/86637
    2022/07/15 · 作者 / 羅真 · 出處 / 康健編輯部

    新冠肺炎急性期過後,可能還有包括「腦霧」在內的許多後遺症,不僅常見於成人,近期研究顯示也常見於幼童,國內外學者逐漸看見這個現象對於個人及社會帶來的負擔,甚至稱之為「國家危機」。這般後遺症究竟如何發生?「長新冠特別門診」醫師又提供什麼樣的治療及預防建議?

    新冠肺炎席捲全球超過兩年,至今已逾5.6億人罹病,台灣染疫人數逾421萬人。愈來愈多人注意到,患者在疫後可能出現各式各樣的後遺症,可能持續數月、甚至超過一年,這些長期未癒的症狀統稱「長新冠」。

    國際醫學期刊《自然醫學(Nature Medicine)》去年底刊登的歐美研究顯示,18~49歲的患者裏頭,有9.9%的人疫後產生持續1個月的後遺症,70歲以上患者則高達21.9%。常見症狀包括疲勞、間歇性頭痛、嗅覺喪失、呼吸道症狀;後遺症持續較久的人也更常出現心悸、麻痛感、記憶或注意力障礙 (俗稱腦霧)等問題。

    兒少長新冠比例 比想像高
    孩童的「長新冠」困擾並不亞於成人,近期陸續有大型研究勾勒兒童及青少年的後遺症概況,數據驚人。

    《科學報告(Scientific Reports)》今年6月刊登一篇研究系統性回顧多國文獻,分析顯示,0~18歲的染疫者在病後1個月有後遺症的比率為25.24%。另一篇刊登於《刺胳針:兒童及青少年健康(The Lancet Child & Adolescent Health)》的丹麥研究,針對全國超過4萬孩童進行的病例對照研究則顯示,高達40%左右的染疫孩童有持續超過2個月的後遺症,他們最常經歷的症狀包括:

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    0~3歲:咳嗽(6.4%)、情緒波動(6.1%)、皮疹 (4.4%)、食慾差(4.1%)等。
    4~11歲:情緒波動(5.2%)、疲倦(3.9%)、記憶或專注困難(3.5%)、皮疹(2.9%)等。
    12~14歲:疲倦(10%)、情緒波動(8.1%)、記憶或專注困難(6%)、頭痛(5%)等。
    將後遺症盛行率數字乘上龐大的染疫人口,可以想見其帶來的社會影響相當可觀。

    「這場流行病對社會有深遠地衝擊,孩子們可能受到隔離、貧窮、食物問題、失去照顧者、減少教育時間、壓力增加等各種情形所影響。新冠疫情啟動未來精神疾病的爆炸性成長,不僅影響新冠康復者,也影響整體社會。」美國羅格斯大學藥物流行病學和治療科學中心研究員珊卓拉等人,在論文中寫下憂心。

    國內醫師也慢慢看見「長新冠」帶來的社會負擔。安南醫院副院長暨憂鬱症中心主任蘇冠賓注意到,門診中不少身心症患者的健康狀況在疫後惡化,有的人是既有病情加劇,有的人是慢性病失調、或新出現骨關節疼痛等,影響個人生活乃至社會勞動力等許多層面,「長新冠,在接下來這幾年將會是非常重大的社會議題」。



    (有鑑於「長新冠」可能帶來沉重的社會負擔,蘇冠賓集結全台超過40名、橫跨不同層級醫療院所及多科別醫師,共同組成名為「台灣長新冠多中心研究(FOCuS)」的小組,即將透過網路問卷進行國內「長新冠」的初步調查,接著再篩選個案進行治療及預防的介入性臨床試驗,期盼找出最適合台灣的因應模式。圖片來源/陳德信攝影)

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    未能消除的慢性發炎 佔有一席之地
    「長新冠」如何發生,為什麼常見像是自律神經失調會出現的症狀?個人究竟可以做些什麼?

    蘇冠賓解釋,這些長期後遺症可能是由多項因素相互影響、共同導致的,舉例來說:

    病毒直接侵犯中樞神經:新冠病毒進入人體後,會與細胞上名為ACE2的受體結合、造成感染。ACE2受體廣泛分布於全身多處,因此病毒可能經由下巴位置的嗅覺神經向上侵犯到中樞神經,造成嗅覺味覺喪失、重症病人常見腦炎、或是疫後腦霧等現象。
    抵禦病毒而活化的免疫/發炎反應,遲遲沒能緩解:人體因應病毒入侵而啟動的免疫反應,也會活化中樞神經系統的發炎反應,如果中樞神經系統的發炎反應未能消除、走向慢性化,那麼相關症狀也會遲遲無法褪去,例如發炎反應帶來的神經傳導物質多巴胺、血清素耗竭,將使得憂鬱及焦慮難以緩解。
    病毒影響凝血功能失調,帶來栓塞:病毒感染可能會影響凝血功能,因此有的患者在染疫急性期會發生血管栓塞。腦部血管栓塞位置發生在語言區、運動區、與情緒有關的區域、或者與記憶有關的海馬迴,就分別會影響語言、動作、情緒及記憶。
    染疫影響壓力系統失衡:人體的壓力反應中樞HPA軸(即下丘腦-垂體-腎上腺軸)參與調節情緒、免疫、消化、內分泌等功能,當染疫帶來的身心壓力造成這個系統失衡,可能連帶影響免疫功能失調及自律神經失調,各式各樣的症狀隨之出現。
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    「長新冠」病人主訴症狀往往不只一種,蘇冠賓說,一般而言,人們不太可能一下有這麼多系統失調,因此這些症狀一定有某個共同的源頭問題,而答案就是一直無法消除的慢性發炎反應。「長新冠會影響許多不同器官,很難想像,有一種傳染病會對公眾健康造成如此嚴重的損害」。

    抗炎生活之道 都值得一試
    「該如何有效治療長新冠,目前還沒有經臨床試驗證實有效的方法。在此之前,所有可以改善發炎反應的方法都值得一試,」他強調。

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    國內有愈來愈多醫院為「長新冠」患者開設門診,每家醫院的執行方式不一。蘇冠賓任職的安南醫院目前正嘗試以視訊進行「長新冠特別門診」,當個管師所追蹤關懷的新冠肺炎康復者出現後遺症、需要醫療介入時,個管師便會媒合專科醫師與病人進行視訊診療,可能是身心科、腸胃科、心臟科或其他科別,未來院方不排除因應病患需求設置實體門診。醫護人員在除了針對疾病本身進行治療,還鼓勵病人實踐「抗發炎的生活方式」,包括規律運動、均衡飲食及保有良好睡眠等。



    (衛福部110年12月底推動「COVID-19染疫康復者門住診整合醫療計畫」,目前全台已有超過百家醫院參與,有需求的民眾可經由各參與醫院的個案管理師協助掛號診療。參與醫院名單可點此連結至健保署網站查詢。圖片來源/Shutterstock)

    歐美多國新冠疫情流行得比台灣早,更早開始協助「長新冠」患者面對後遺症。美國著名醫療機構梅約診所的醫師治療數百名「長新冠」患者後,近期分享戰勝後遺症的5點建議,看來同樣有助抗炎:

    給自己時間康復:許多病人急於恢復正常生活、把自己逼得太緊,因而經常出現疲勞、呼吸急促、肌肉痠痛等症狀,這又讓他們對自己更沮喪。因此,患者需要給自己一點時間,像做家事,可以先少量開始,再漸進式加回正常的量。
    運動,先做阻抗運動:許多病人疫後嘗試做心肺運動,像是走路或騎車,不過醫師觀察到,這類增加心率的運動是對「長新冠」病人最困難的運動類型,因此建議先從阻抗運動做起,像是使用彈力繩、輕度的重訓、瑜伽或皮拉提斯,順利的話再加上輕度的有氧運動。
    吃健康食物、補充水分:有的病人嗅覺味覺出問題,進而影響營養攝取。醫師建議病人採取均衡的、地中海式的飲食,並且減少加工及高脂食品。另外也要記得攝取充足的水分。
    優化睡眠:改善睡眠有助作息及飲食規律,小撇步包括:注意房間內空氣流通、房間內溫度略低於白天的溫度、避免在床上滑手機、午餐後別喝咖啡、睡前2小時不運動等。
    嗅覺再訓練:嗅覺失調的患者可嘗試嗅覺再訓練,加速復原。醫師建議可自我訓練聞聞4種東西的氣味,包括花(如玫瑰花)、柑橘類(如檸檬)、尤加利以及丁香(精油或其他家中有這種氣味的物品),患者可先針對其中一種味道深吸15秒,停頓10秒,再嘗試聞下一種味道;如此1天進行2次,嗅覺敏銳度就能逐漸進步。


    (地中海飲食的特色包括全穀類取代精緻澱粉、多樣且充足的蔬菜、多樣且適量的水果、適量乳製品、適量黃豆及其製品、適量好油、適量堅果、優質蛋白質、魚肉及禽肉等,並且減少紅肉、肥肉、甜品的攝取頻率。圖片來源/Shutterstock)

    症狀嚴重時 可諮詢醫師補充魚油或藻油
    在飲食方面值得注意的是,無論是預防或治療「長新冠」,多元不飽和脂肪酸 Omega3的攝取可能有助益。

    蘇冠賓與光田醫院神經內科主任楊鈞百近日共同發表於《大腦,行為和免疫(Brain, Behavior, and Immunity)》的論文指出,Omega3是預防及治療「長新冠」的新方向。因為Omega3及其生物活性代謝物會與磷脂代謝交互作用,將磷脂轉換為抗炎代謝物來修復大腦、改善氧化壓力及免疫失調,同時能改善腎素-血管緊張素-醛固酮系統和凝血功能,藉此緩解「長新冠」造成的微小血管障礙。此外,Omega3本身有抗鬱效果,因此有助緩解憂鬱及焦慮症狀。

    在日常飲食中,深海魚類所含的魚油富含Omega3,當中的主要成分為二十碳五烯酸(EPA)與二十二碳六烯酸(DHA),前者是抗炎、預防動脈硬化與減少血液凝塊的關鍵角色。因此,如果臨床碰到身心症狀已影響生活的患者,蘇冠賓會特別建議補充EPA:

    成人患者:每天攝取1克(1,000毫克)的EPA。要攝取到這個標準,根據衛福部食藥署食品營養成份資料庫,約需要35克左右的烤鯖魚、70克的秋刀魚、50克的海苔片、100克左右的大西洋鮭魚、100克左右的海鱺魚、150克的蒲燒鰻鱺魚片、200克左右的白帶魚等,或者可諮詢醫師如何選購保健食品。
    12歲以下兒童患者:每天攝取0.5克(500毫克)的EPA。
    素食患者:素食患者可視意願考慮改攝取藻油。如果是補充膠囊,須留意膠囊多以明膠為主原料,而明膠成分亦來自動物。

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