精神藥理學的反思

精神藥理學的反思：<Psychopharmacology Reconsidered> by Professor RH Belmaker

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

過年前收到多年友人 Professor Belmaker 的 e-mail，並寄來他最近出版了一本名為《Psychopharmacology Reconsidered》的書籍，他很客氣，E-mail 中說我在他精神醫學領域的生涯有重要的影響，題字則說這本書有一部分是因為我們的合作和學術交流而啟發。Professor Belmaker 是以色列 Ben Gurion University 的退休的終身榮譽教授，我們都是最早進行臨床試驗，發現 Omega-3 在憂鬱症療效的獨立團隊，因為多次在國際會議中同場報告，一起推動臨床應用而結識並合作。

Professor Robert Haim Belmaker 是擁有五十年的實驗室和臨床精神藥理學經驗的前輩，曾任國際神經精神藥理學學會 (CINP) 2008-2010 年會長、國際神經精神醫學學會 (2013-2015) 會長、國際雙極性疾患學會 (2012-2014) 副會長，以及以色列精神醫學學會 (2015-2018) 會長。他說自己完全參與了這 50 年來該領域的許多發展，但覺得現在是時候反思我們的局限性，以及我們未實現的承諾。他很努力避免讓這本書淪為眾多當前反精神醫學的長篇大論之一，相反地，希望它會是一本易讀的簡明教科書，納入最新的自我批判，以及必要的科學謙遜，讓臨床醫師和該領域能夠在不否認我們所做的許多正面貢獻的情況下向前邁進，而不是「將嬰兒連同洗澡水一起倒掉 (without throwing the baby out with the bathwater)」。

過年期間很快的把我最有興趣的第一、三、四、十七、二十二、二十三章看完，很感動，有很多想法都是不謀而合，未來有機會再和大家分享讀書心得。我也在回信中表達了對於收到這本書的興奮，同時分享了我兩篇最近的文章連結，探討創新的精神藥物治療方法和現代社會變遷對憂鬱症的影響。

• Su KP. Harmonizing the inner orchestra: the impact of urbanization and evolution of stress, inflammation, diet, and lifestyles in depression. Curr Opin Psychiatry. 2024 Dec 27. Epub ahead of print. PMID: 39804221.

• Cheng SW, Su KP. Rethinking First-line Treatments for Mild Depression: The Potential Role of Nutraceuticals. PSYCHIATRIC ANNALS • Vol. 55, No. X, 2025

第二十三章：學習和教授精神藥理學：一位住院醫師的觀點

我從最後一章來開始分享讀書心得，第二十三章邀請一位住院醫師來撰寫讀後心得，這位住院醫師很有批評的精神，勇於挑戰作者的觀點！他說：「在精神科實習時，醫學生和年輕醫師可能會認為藥物是唯一可用的工具。因為在繁忙的急診室和擁擠的精神科病房裡，每個人都在尋找最快速、最有效的方法來減輕病患的痛苦。相較於開放對話等耗時且需要大量人力資源的精神分析心理動力學的探索，開立處方箋似乎是更可行的解決方案。

身為精神科的受訓人員，我們也會評斷我們的老師。我們學著辨識他們獨特的處方習慣，將他們彼此比較，並與教科書和專科委員會考試所教導的內容做比較 (As psychiatric trainees, we judge our teachers just as they evaluate us. We learn to recognise their idiosyncratic prescribing habits, we compare them to each other, to what we are taught by textbooks and by specialty board examinations)。「第一病房的新人正在使用sulpiride…不用猜也知道他們被分配給哪位教授了」...。我過去常常自問：「那位教授知道什麼關於sulpiride的事情，是我們部門其他精神科醫師都不知道的？（批評很多老師都沒有evidence-based）

相較於其他教科書和其他常見的精神科藥物，BZDs & z-drugs 在這本書中似乎出奇地沒有受到批評 (Benzodiazepines make it through the book surprisingly unscathed (compared to other commonly prescribed psychiatric medications... )。然而，在我相對短暫的醫療生涯中，我已經遇到數百名Elton John成名之前就開始每天服用BZD，除了最初的治療期外，沒有明顯長期益處。許多不識字的老年患者只認BZD的名稱和顆數。關於BZD對認知的影響、成癮/耐受性問題，以及它們對過量死亡的合理擔憂不應如此輕易地被忽略 (醫界應正視台灣「苯二氮平」類藥物的臨床使用)。

我很失望地注意到，本書沒有討論非自願治療的倫理問題，特別是注射型抗精神病藥物。如果這種討論不適合這本教科書，那麼我不確定它會在何處相關 (I was disappointed to note the absence of a discussion about the ethics of involuntary treatments, specifically injectable antipsychotics... if this discussion is not suited to this textbook, then I am unsure of where it would be relevant)。」

第二十二章：精神藥理學是否仍有具潛力的新療法，還是我們已經摘完所有最容易摘的果實？

現況：

• 目前精神藥理學主要依賴五大類藥物：抗精神病藥、抗憂鬱劑、苯二氮平類藥物、情緒穩定劑和興奮劑。這些藥物的發現大多是偶然，且近年來缺乏創新。
• 製藥公司傾向開發「me-too」藥物，而非真正創新的療法。
• 雖然基礎神經科學知識快速增長，但大多與臨床精神醫學無關。
• 行為神經科學研究存在「可重複性危機」，研究結果難以從囓齒動物推斷到人類身上。
• 至今所有存在的精神藥理治療藥物，無一可針對特定DSM-5診斷專一有效的。使用DSM-V特定診斷來測試新化合物的有效性顯然已經失敗，如果沒有重新調整，可能會繼續阻礙精神醫療和藥理學的前進。

未來方向：

• FDA 對於新藥「兩項安慰劑對照試驗」的這項要求，只是鼓勵「me-too」的開發。更好的方法應該是測試新藥作為當前傳統治療的輔助療法，尋找新穎化合物的輔助效應，或將新藥與傳統治療進行head-to-head比較，以要求優於現有治療。
• 不應再使用 DSM-V 的特定診斷來測試新藥，因為現有藥物並非針對特定診斷，且精神疾病也非單一基因或腦部特定模式所致。(從藥物研發的角度而言，DSM分類下的異質性減低臨床試驗的效價，造成新藥研發的失敗。從臨床治療準則的角度而言，DSM分類下的異質性使得第一線應該接受心理社會治療的患者，被治療指引建議去吃藥)
• 應測試針對「與 DSM-V 診斷無關」的焦慮、悲傷、精神病或物質成癮的化合物。(在DSM-5問世之前數日，美國國家精神衛生研究院的院長Thomas Insel公開宣稱，由於DSM缺乏效度，美國國家精神衛生研究院將不再支持以DSM-5分類導向為主的研究，同時要推動一個新的研究取向準則─Research Domain Criteria (RDoC)，來做為NIMH贊助研究計畫之重點，期待做為未來新分類系統的基礎)
• 除了藥物，經顱磁刺激或深度腦刺激也是未來發展方向。
• 可以考慮將藥物直接遞送到特定腦區，以提高藥效並減少副作用。
• 合成化學的進步和將神經科學研究轉化為可成藥的靶點至關重要。

第十七章：安慰劑效應在精神藥理學（神奇的安慰劑）

安慰劑效應不僅是研究人員試圖評估藥物療效時所遇到的方法學上的障礙。用社會心理學家 W.J McGuire 的話來說，一個Artifact（偽影/產生的誤差）的生命週期有三個階段：「首先它被忽略，然後推定其污染效應並控制它，最後作為一個重要的現象而研究它。」我們現在已深入第三階段。一位精神科醫師若要了解精神藥理學的細微之處、其益處、危害和局限性，就應該對複雜的「安慰劑」領域有著精闢的理解。

一名病患—可能是在研究試驗的背景下—因憂鬱症而接受一顆安慰劑（placebo），結果她的病情有所改善。這種改善可能來自許多不同的原因，包括：

• 疾病的自然病程：憂鬱症本身可能會隨時間變好，即使未接受任何治療。
• 標準照護的各種面向：如護理照顧、健康飲食等，這些因素與特定治療措施並行。
• 確診與接受治療所帶來的焦慮減輕。
• 病患家屬的關心與支持。
• 均值回歸效應（Regression to the mean）：這是一種統計現象，指的是若病患在病情最嚴重時接受治療，那麼即使不做任何處置，其症狀也可能隨機地回歸到較輕的狀態。
• 霍桑效應（Hawthorne effect）：當人們知道自己正在接受觀察或治療時，可能會表現得更好改善預期
• 對改善的意識期望，也就是說，當一位開立處方的醫師，看起來能夠了解問題並提供解決方案時，病患各方面的狀況都可能改善。
• 接受治療本身所引發的條件反射，這並不涉及患者的意識層面。

從這個完整的視角來看，安慰劑不只會在憂鬱症、焦慮症、等精神疾病中出現，對於其他內外科的複雜疾病，包括高血壓、心臟病、代謝疾病、氣喘、過敏、免疫疾病、等等幾乎所有的疾病，安慰劑都有可能產生或大或小的效果。值得注意的是，許多對安慰劑有反應的病患，其實並不是因為服用了安慰劑才變好（上述原因的最後兩項），而是因為上述其他因素。

所有這些安慰劑的共同點是，它們都以由上而下的方式產生效果。也就是說，一個人與另一個人互動，以一種具有文化意義的方式產生期望，或者可能激活了一種制約反應，從而減輕了痛苦。這種緩解的證據不僅限於主觀的自我報告，而且如前所述，也可以在生理學上得到驗證（大腦功能、免疫系統、自律神經的改變），並且在適當的條件下，可以被藥理學阻斷。雖然這種效應在主觀評分為關鍵的狀況下（如：憂鬱症、焦慮症、疼痛）得到了最多的研究，但安慰劑效應也已在身體疾病（如巴金森氏症）中得到確鑿的證明。

因此，安慰劑可以由其由上而下的作用模式來定義。有人可能會抗議說，如果這樣，我們就把心理治療歸類為安慰劑療法。首先，一旦我們了解安慰劑由上而下的本質、它在減輕痛苦方面的潛在作用，以及我們可能促成這種效果發生的複雜操作，那麼我們就不是要埋沒心理治療，而是要讚美安慰劑，因為我們認為前者是後者的範例。其次，將安慰劑稱為由上而下的干預措施意味著，當你仔細思考時，所有心理社會模式都可以被視為利用安慰劑效應的範例。因此，有些人理所當然地主張廢除「安慰劑」這個詞，因為它帶有江湖騙術的暗示，並暗示貶低了一種普遍的人類現象。

相較之下，藥理學治療總是自下而上的干預：通過操縱 receptors、second messangers或細胞或組織層面的作用。儘管藥理學和安慰劑效應方法在相反的方向上運作，但它們並非互斥；事實上，它們協同工作可以產生最大的益處。

安慰劑效應是一種複雜的現象，它所涉及的機制很多，但我們已經開始了解它的運作方式。透過了解安慰劑效應，我們可以更好地利用它來改善病患的病情。以下是一些安慰劑效應的實際應用：

• 透過提高病患的期望，我們可以增強治療的效果。例如，我們可以向病患解釋，治療將會如何幫助他們。
• 透過創造一個支持性的環境，我們可以幫助病患更好地應對病情。例如，我們可以鼓勵病患與家人和朋友保持聯繫。
• 透過使用各種非藥物治療，我們可以幫助病患減輕症狀。例如，我們可以建議病患進行運動或健康飲食。

很多臨床醫師有很多的迷思，例如他們因為相信自己的臨床經驗，所以不相信臨床研究實證醫學的數據，比如說他們會不相信剛剛提到的NNT，也不相信STAR*D中remission rate的結果不到30%。這些迷思跟落差，其實是來自臨床試驗跟臨床服務的context有很大的不同。在臨床服務上面，醫師會根據病人的症狀做分類，不同的症狀就選擇不同的治療；而臨床試驗的話強調的是雙盲隨機分配。在臨床試驗當中，我們會控制醫療過程延伸出來的療效和placebo effect，來避免干擾在臨床試驗中的療效訊號；但在臨床服務的過程裡面，我們會善用醫療過程中延伸出來的療效，包括建立醫病關係的信任、減少病人的焦慮、給病人支持跟關心，這些都大大提高了在臨床服務上面的效果。此外在臨床服務的過程當中，服用藥物副作用太大或沒有效的病人，就不會再回診，所以回到診間追蹤治療的病人都是成功的病人，這也加強了臨床醫師的信心，臨床醫師對藥物的使用越來越有信心，且接受到非藥物療法的訓練的不足時，就會造成精神疾病治療越來越藥物化、扁平化。

所以另一個教訓是，我們不應該看不起其他各種治療方法。當我們想要幫助患者時，治療和藥物不應該被視為同義詞。對於某些人來說，幫助可能來自於體能活動（對於輕度或中度憂鬱症來說，這是一個很好的第一線選擇），對於另一些人來說，可能會在次治療劑量下表現良好，而許多人會被推薦進行心理治療。或可能是接下描述的營養補充品。

目前英國國家健康與照護卓越研究院 (NICE) 的指南建議不要將抗憂鬱藥物作為輕度憂鬱症的第一線常規治療。 抗憂鬱劑和安慰劑之間的效應量統計學差異不大，在輕度憂鬱症中難以被偵測，最主要是因為安慰劑效應太過顯著。然而，在治療輕度憂鬱症的情境中使用安慰劑，是過於大膽而激進的想法，會引發重大的倫理問題，不過，如果處方具有抗憂鬱功效的營養保健品，例如二十碳五烯酸 (EPA)，可能有助於解決這一倫理困境。（藍字部分是筆者的補充）