14/08/2019

天然的抗鬱物質 EPA (Eicosapentaenoic Acid) 之臨床應用指引

天然的抗鬱物質 EPA (Eicosapentaenoic Acid) 之臨床應用指引

蘇冠賓
中國醫藥大學 精神醫學及神經科學教授
身心介面實驗室主持人
台灣營養精神醫學研究學會 理事長

國際營養精神研究學會的專家小組,制定臨床使用n-3多不飽和脂肪酸在憂鬱症的治療指引,內容摘錄如下 (Guu et al, Psychotherapy Psychosomatics, Editor's Choice - Free Access):
(1) 建議臨床醫生在推薦n-3多不飽和脂肪酸用於憂鬱症治療時,在治療環境中進行臨床訪談,以確認臨床診斷,身體狀況,並用測量性的精神病理學來評估療效;
(2) 在配方和劑量方面,建議純EPAEPA/DHA組合比例高於2EPA/DHA>2);推薦劑量為每天1-2克之淨EPA
(3) N-3多不飽和脂肪酸的品質會影響治療效果
(4) 應監測潛在的不良反應,如胃腸道和皮膚副作用,以及追蹤代謝檢驗
(5) 專家共識小組同意在孕婦,兒童和老年人的MDD治療中使用n-3多不飽和脂肪酸,並在高危人群中進行預防
(6) 在具有低Omega-3指數或高水平炎症標誌物的MDD亞組中的個別化之臨床應用,被視為值得進一步研究的領域。

當代醫學對於一般的憂鬱症已經有許多相當有效的治療策略,其中包括藥物治療、認知行為治療、團體心理治療、個別心理治療、傳統醫藥和針灸療法、及經由頭顱的磁波刺激術……等等。然而由於憂鬱症的複雜性,所有單一治療的療效都有其局限,根據全世界最大規模的憂鬱症臨床研究(STAR*D)的結果顯示:四千多位病患在為期三個月的「第一線抗鬱劑SSRI」嚴謹治療下,只有27%病情緩解;而且當病患很合作地配合為期一年「四階段、合併藥物及非藥物的治療」之後,竟仍有三分之一的病人沒有改善!因此,過度強調藥物治療若忽略全人觀點的治療,就失去現代精神醫學帶來的助益

然而,非藥物的療法最令人垢病的是臨床証據不足誤導性的療效和安全性之過度促銷、以及台灣衛生單位並沒有嚴格規範(例如心理治療、正念治療、保健食品等其他非藥物的療法)等問題以保健食品為例,醫師推薦或病患選購的產品,品質參差不齊,更甚者,藥妝店、診所、以至於醫院的保健商品,也常常充斥著沒有科學驗證過的高價產品,再加上健保沒有給付,所以品質穩定且不需自費的處方藥物自然成為治療的主流雖然臨床醫師大多了解整合性療法在複雜疾病(例如憂鬱症)的重要性,但是台灣病患在「非藥物治療」的選擇,完全沒有可以信賴的法令規範和完善保障。

因此,具有公信力的醫學會和醫學研究學會應該建立完善的治療指引,一方面協助病患接受更高品質的治療,另一方面減少「反醫學反藥物」人士利用泛濫不實的不當促銷而造成無助無知病患的傷害。

利用N-3脂肪酸來治療憂鬱症之實証研究基礎

以營養療法中的n-3不飽和脂肪酸為例,深海魚油內富含的EPA(eicosapentaenoic acid)和DHA(docosahexaenoic acid)是近來許多疾病治療中,令人注目的焦點。由於EPA和DHA在心臟病、高血壓、腸胃道腫癌、乾癬、風濕性關節炎、癌症……等等疾病上的預防及治療的正面效果,美國食物藥品管理局已經建議民眾應該攝取「足夠」的魚油。
科學家為何會開始研究深海魚油對於穩定憂鬱症的可能性呢?最早是因為流行病的調查中,可以發現魚類消耗量愈多的國家(例如日本、台灣),憂鬱症的盛行率遠低於魚耗量較低的國家(例如美國、德國)。其後我們發表在著名「生物精神醫學」期刊的文章也証實,憂鬱症患者體內確實有n-3多不飽和脂肪酸缺乏的情形(Lin et al., 2010)。深海魚油內含n-3多不飽和脂肪酸,是組成大腦及神經細胞重要不可或缺的成份,這些不飽和脂肪酸無法從人體內自行合成,而需透過食物攝取來補充,我們發表在「神經訊息」期刊中也指出,從神經生理學的觀點來看,而當攝取不足時,腦內細胞膜的組成就會受到影響,進而改變調節情緒的神經傳導物質,包括色胺酸、正腎上腺素及多巴胺(Su, 2008Su, NeuroSignals 2009Su et al Expert Opin Investig Drugs 2013Song & Su, Prog Lipid Res 2016)。



蘇冠賓教授及身心介面實驗室團隊是國際間研究n-3脂肪酸(俗稱深海魚油)用做抗鬱療法的知名團隊,率先發表「証實深海魚油抗鬱療效」的數個研究,分別發表在著名的《Molecular Psychiatry》、《Biological Psychiatry》、《Lancet Psychiatry》《World Psychiatry》《JAMA Psychiatry》等等世界知名期刊(Lin et al., 2012, Lin and Su, 2007, Lin and Su, 2010, Su et al., 2003, Su et al., 2008, Su et al., 2010, Su et al., 2014),這些研究至今已經被引用超過五千次,並為歐美憂鬱症治療指引所引用,成為深海魚油在憂鬱症治療上的世界先驅之一。根據h-index的統計,蘇教授在omega-3 PUFAs的憂鬱症領域上之研究,以個別作者排名為世界第一名。此外,根據2006至2010間引用次數前1%的文獻及共同被引用係數,蘇教授亦成為11位台灣頂尖科學家之一,榮獲「湯森路透科學卓越研究獎」,彰顯其為全球醫學研究帶來之重大突破與影響力。
實証醫學以「安慰劑控制的隨機分配(RCT)」之臨床試驗最為可信,也是所有現代醫療的準則。身心介面實驗室團隊在2003年發表最早的RCT,並在2007年發表世界第一篇綜合分析 (Meta-analysis),加上至今共有至少十個獨立的研究團隊,陸續發表RCT及Meta-analyses,証實omega-3脂肪酸的抗鬱療效;我們於是邀集世界相關的權威學者,針對眾多n-3 PUFAs抗鬱療效臨床試驗進一步深入分析,共同發表綜合分析論文在Molecular Psychiatry期刊,我們的論文確認n-3 PUFAs的抗鬱療效,更提出的重要論點:(1) EPA是n-3 PUFAs中主要抗憂鬱成份、(2) 對於非臨床診斷的輕度憂鬱個案並沒有改善情緒的效果。

N-3脂肪酸對憂鬱症之精準化個別化治療

EPA在孕、產婦憂鬱症的臨床試驗及未來運用

由於憂鬱症的複雜性,所有單一治療的療效都有其局限,所以蘇教授的團隊致力於應用天然的抗鬱物質EPA在特定憂鬱症族群之臨床應用。我們最重要的發現之一,就是n-3脂肪酸對深受憂鬱症所苦的「懷孕及產後」婦女的抗鬱療效(Su et al., 2008)。許多憂鬱的孕婦會擔心:「藥物會不會造成胎兒長期的影響」、「藥物會不會透過乳汁而影響到小baby」……。其實大部分抗憂鬱的藥物對孕婦或胎兒都沒有明確的危險性,如果病患曾經對藥物有不錯的療效,醫師可能仍會建議繼續服用藥物,並謹慎監測母親及胎兒的健康。然而,對於新生命充滿期待的準媽媽,有時候連咖啡、茶、刺激性的美食都忌口,更何況是藥物,所以懷孕婦女憂鬱疾患一直是臨床治療上的一大難題,特別是母親服用藥物對胎兒可能造成發育的損害。本團隊曾發表第一篇針對孕、產婦憂鬱症患者(perinatal depression)之n-3 PUFAs濃度異常的綜合分析,結果証實孕產婦憂鬱症患者在DHA、EPA、及total n-3 PUFAs皆有顯著的異常(Lin et al, Biological Psychiatry 2017),並且發表一系統探討n-3 PUFAs應用在「懷孕及產後」婦女的抗鬱療效的論文,其中利用雙盲研究証實n-3 PUFAs對於懷孕重鬱症婦女的療效,受到國際媒體(如路透社)的報導,並被歐美憂鬱症治療指引及教科書的引用。最近則以台、日跨國的多中心研究發表的多篇論文,包括世界第一篇針對孕產婦探討之n-3 PUFAs在憂鬱症的預防效果的雙盲試驗(Nishi & Su 2019),我們的結果雖因為個案數不足偵測出n-3 PUFAs的微弱療效訊號,只有在憂鬱症狀較高的婦女有益處,並沒有証明n-3 PUFAs對於一般孕產婦的憂鬱症有顯著的預防功效;但是由於本研究嚴謹的研究設計和執行品質,可以成為相關臨床試驗設計和執行最重要的參考文獻之一。

在臨床處方上,醫師對於信任感較低的病患,在診斷、治療和溝通都應該以「態度保守、界限清楚和病人自主」為原則。藥廠之魚油產品並未投入巨資來取得懷孕或哺乳期的臨床數據,為了避免「藥品仿單標示外使用(Off-Label Use)」的爭議,藥廠產品大多不願意推薦「懷孕使用」(懷孕警訊在美國FDA藥用魚油歸類為C,在澳洲則藥用魚油歸類為B1)。然而,美國FDA和American Pregnancy Association在最新的指引中,卻都建議孕婦多補充omgeag-3 PUFAs。因此造成「孕產婦可以多補充沒有嚴格規範、參差不齊保健食品,但是不能補充藥廠生產、高品質高純度的魚油」的矛盾。因此,對於信任感較低的懷孕病患及家屬,無論是omega-3、心理治療、藥物治療或不治療,都應該以「態度保守、界限清楚和病人自主」的原則來溝通。

EPA在預防炎症相關憂鬱症的臨床試驗及未來運用

IFN-α是C型肝炎標準療法,但大約有三成的患者會在治療前三個月內出現重度憂鬱症。雖然臨床研究發現抗憂鬱劑可以有效預防IFN-α誘發的憂鬱症發作,但卻讓更多不會誘發憂鬱症者暴露在不需的用藥。由於我們先前的研究發現,干擾素誘發憂鬱症和omega-3 PUFAs的濃度和發炎及脂質代謝基因變異有關,因此,我們最近發表在 Biological Psychiatry (2014) 的研究利用雙盲對照的臨床實驗設計,支持了omega-3 PUFAs在預防干擾素誘發憂鬱症的效果,也佐證抗發炎的成分在對抗炎症相關憂鬱症的概念。最近,美國友人David Mischoulon和Mark Rapaport 發表在Mol Psychiatry的研究,更進一步驗證了這個假說。他們把憂鬱症病人依發炎程度來做分型,發現EPA對憂鬱症的功效,只有在發炎程度高的病患才能顯示出來,因此,以發炎相關的憂鬱症患者,可望利用安全的深海魚油來做為第一線治療。


EPA在憂鬱症之臨床應用指引

在臨床使用的原則上,先確認病人使用的是高濃度的產品(內含>80% N-3脂肪酸),再算出淨EPA的劑量,N-3脂肪酸的抗憂成分以 EPA(eicosapentaenic acid)為主,建議治療劑量在每天服用含 EPA大約為1000mg為原則,四週後效果不夠時可以加至2000mg,孕婦可沿用同樣劑量原則。病患可以自行選購優良製藥 GMP的任何產品,只要成分穩定,療效應該不會受到製造廠商或原料來源的影響EPA+DHA的濃度建議要超過80%,以免濃度不足影響療效和攝食過多填充之雜質。基本上,良好的魚油濃縮和精鍊過程可以去除重金屬污染,所以如果服用的是魚油膠囊則比吃魚更加安全。值得注意的是,台灣的衛生單位和美國的FDA並沒有嚴格規範保健食品,所以病患選購的產品品質常常參差不齊。國外優質的廠商不一定重視台灣市場,而大藥廠生產的高品質藥用魚油因為沒有足夠的臨床數據,擔心爭議也不敢建議「藥品仿單標示外使用(Off-Label Use)」或「懷孕使用」(懷孕警訊在美國FDA藥用魚油歸類為C,在澳洲則藥用魚油歸類為B1)。然而,FDA和American Pregnancy Association在最新的指引中,都建議孕婦多補充omgeag-3 PUFAs。

因為台灣的衛生單位並沒有嚴格規範保健食品,不像處方藥物的品質穩定,病患選購或即使是醫師推薦的產品,常常品質參差不齊,更甚者,藥妝店、診所、以至於醫院的保健商品,也常常充斥著沒有科學驗證過的高價產品。國外雖然有較多品質穩定的產品,但國外的優質廠商不一定重視台灣小小的市場。台灣病患在「非藥物治療」的選擇,完全沒有可以信賴的法令規範和完善保障。因此,精神科醫師如果對產品不熟,不一定要介入病人選擇,但要密切幫病患持續評估病情,記錄病患自行服用的補充品相關作用,即使具有明確實証的omega-3或藥物治療,對於信任感較低的病患,在診斷、治療和溝通都應該以「態度保守、界限清楚和病人自主」為原則。

結語

為了協助醫師在利用n-3多不飽和脂肪酸治療憂鬱症的患者,有更清楚明確可以遵循的指引,國際營養精神研究學會(ISNPR)創會理事之一、也是台灣營養精神研究學會(TSNPR)創會理事長蘇冠賓教授,最近組織了一個 ISNPR專家小組,邀請在「omega-3 PUFAs之憂鬱症治療」主題領域上,世界排名前十名的科學家,進行文獻綜述和Delphi共識會,制定臨床使用n-3多不飽和脂肪酸在憂鬱症的治療指引,期待能透過領導全世界的相關領域的專家,共同來發表改變臨床處置,產生巨大的影響。

該治療指引之論文最近為精神醫學領域之頂尖期刊(影響係數14)的 Psychotherapy and Psychosomatics (Guu et al, Accepted, DOI: 10.1159/000502652) 接受刊登,內容摘要整理如下:

(1) 建議臨床醫生在推薦n-3多不飽和脂肪酸用於憂鬱症治療時,在治療環境中進行臨床訪談,以確認臨床診斷,身體狀況,並用測量性的精神病理學來評估療效;
(2) 在配方和劑量方面,建議純EPAEPA/DHA組合比例高於2EPA/DHA>2);推薦劑量為每天1-2克之淨EPA
(3) N-3多不飽和脂肪酸的品質會影響治療效果
(4) 應監測潛在的不良反應,如胃腸道和皮膚副作用,以及追蹤代謝檢驗
(5) 專家共識小組同意在孕婦,兒童和老年人的MDD治療中使用n-3多不飽和脂肪酸,並在高危人群中進行預防
(6) 在具有低Omega-3指數或高水平炎症標誌物的MDD亞組中的個別化之臨床應用,被視為值得進一步研究的領域。

參考資料:
  1. Guu TW, Mischoulon D, Sarris J, Hibbeln J, McNamara RK, Hamazaki K, Freeman MP, Maes M, Matsuoka Y, Belmaker RH, Jacka FN, Pariante CM, Berk M, Marx W, Su KP. International Society for Nutritional Psychiatry Research (ISNPR) Practice Guidelines for Omega-3 Fatty Acids in the Treatment of Major Depressive Disorder. Psychotherapy and Psychosomatics (Accepted) DOI: 10.1159/000502652 
  2. Fish intake associated with boost to antidepressant response. ScienceDaily [October 20, 2014]
  3. Lin, P. Y., Huang, S. Y. & Su, K. P. (2010). A meta-analytic review of polyunsaturated fatty acid compositions in patients with depression. Biol.Psychiatry 68, 140-147.
  4. Lin, P. Y., Mischoulon, D., Freeman, M. P., Matsuoka, Y., Hibbeln, J., Belmaker, R. H. & Su, K. P. (2012). Are omega-3 fatty acids antidepressants or just mood-improving agents? The effect depends upon diagnosis, supplement preparation, and severity of depression. Mol.Psychiatry 17, 1161-1163.
  5. Lin, P. Y. & Su, K. P. (2007). A meta-analytic review of double-blind, placebo-controlled trials of antidepressant efficacy of omega-3 fatty acids. J Clin.Psychiatry 68, 1056-1061.
  6. Lin PY, Huang SY, Su KP*. A meta-analytic review of polyunsaturated fatty acid compositions in patients with depression. Biological Psychiatry 2010; 68(2):140-147.
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  9. Su, K. P., Huang, S. Y., Chiu, T. H., Huang, K. C., Huang, C. L., Chang, H. C. & Pariante, C. M. (2008). Omega-3 fatty acids for major depressive disorder during pregnancy: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J.Clin.Psychiatry 69, 644-651.
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  11. Su KP, Lai HC, Yang HT, Su WP, Peng CY, Chang JPC, Huang CL, Chang HC, Pariante CM. Omega-3 fatty acids in the prevention of interferon-alpha-induced depression Results from a randomized, controlled trial. Biological Psychiatry 2014 Oct 1; 76(7): 559-66. 論文全文:  https://www.researchgate.net/publication/260010904_Omega-3_fatty_acids_in_the_prevention_of_interferon-alpha-induced_depression_Results_from_a_randomized_controlled_trial
  12. 泛科學。天然的抗鬱物質─深海魚油。http://pansci.tw/archives/69912


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