中樞敏感化 ─ 探索慢性疼痛與憂鬱之共病機制和分子訊號

中樞敏感化與微小核醣核酸miR-200a-3p 
─ 探索慢性疼痛與憂鬱之共病機制和分子訊號

miR-200a-3p modulates gene expression in comorbid pain and depression: Molecular implication for central sensitization (Brain, Behavior, and Immunity, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0889159119308165)

石尹華 亞洲大學健康產業管理學系助理教授

蘇冠賓 精神醫學及神經科學教授、身心介面實驗室主持人

Harvard Medical School的Ronald Kessler領軍的研究團隊，利用流行病學的調查去全國性、大規模、系統性「尋找」社區中精神疾病個案，發現以焦慮及憂鬱疾患表現為主的個案，只有12%的患者在訪視的一年內看過精神科醫師，更多的患者（23%）其實是以身體不適而去求助於一般科的醫師 (Wang et al. 2005)。根據一項涵蓋十五國的跨國性的社區研究 (Simon et al. 1999)，世界各國無論先進或落後，在主動表達自己的身心健康狀態時，高達七成的憂鬱症受訪者表示自己只有身體的不適（somatic symptoms）；五成的憂鬱症受訪者有至少三項的身體不適，例如心悸、胸悶、腸胃不適、頭痛、昏眩…等；竟有一成的憂鬱症受訪者完全否認自己有心理上的症狀。而如果調查到醫院看診的重鬱症，也會發現有八成是以身體的不適做為他（她）們看診的主要原因，令人驚訝的是， 「情緒障礙」的患者，大多卻以「身體不適」來表現。 

憂鬱與慢性疼痛在臨床上常表現共病現象，亦即「慢性疼痛常合併憂鬱症，而憂鬱症病患也常常表現出慢性疼痛」。在生物學上，兩者皆與「中樞神經系統敏感化（Central Sensitization）」有關。為了探索慢性疼痛與憂鬱之共病機制和分子訊號，我們利用「慢性壓力UCMS」及「部分神經傷害SNI」這兩種常用的動物研究模型，首先在行為測試中，我們發現：「持續的慢性壓力和慢性疼痛，都可以觀察到動物產生憂鬱與慢性疼痛共病現象」（意即：UCMS也誘發疼痛；SNI也誘發憂鬱行為，圖一）。

圖一：動物行為及知覺測試：使用慢性刺激UCMS及部份神經截斷術SNI動物模型，
大鼠在4週慢性刺激後產生憂鬱與慢性疼痛共病現象。A-B.UCMS及SNI老鼠與對照組相比，產生憂鬱與焦慮行為C.UCMS及SNI老鼠與對照組相比，左右兩側足部產生冷、熱及痛覺敏感。

接著，我們利用新一代基因定序技術 (NGS)，比較兩種行為模式實驗後，在慢性刺激4週與12週間的差異，結果篩選出6個在大鼠前額葉主要受到調控的微小核醣核酸（圖二）。其中觀察到miR-200a-3p表現在第4週先下降，第12週慢性刺激後持續上升，與行為測試的模式相吻合（圖三）。因此，這個結果顯示：「大腦前額葉的miR-200a-3p可能是主要影響中樞敏感的生物標記」。換句話說，持續的慢性壓力和慢性疼痛，兩者殊途同歸，都會使得大鼠大腦前額葉miR-200a-3p表現持續上升，而且在行為試驗上，都可以看到產生憂鬱與慢性疼痛共病現象。

圖二：在慢性壓力和慢性疼痛刺激之下，在大鼠前額葉
主要受到調控的微小核醣核酸產生表現上的差異。

圖三：慢性刺激後大腦前額葉之微小核醣核酸變化A.第四週 B.第十二週

  

最後，我們進一步利用Gene Ontology資料庫分析，尋找miR-200a-3p上升後，其下游的相關基因和生理功能，結果發現：miR-200a-3p表現與「發炎反應、神經退化、日夜周期失調、脂肪代謝失衡、以及胰島素分泌異常」息息相關。這些分子訊號和生理機制，早就被發現和「憂鬱症」和「疼痛」的病因有密切的關連。未來我們需進一步研究miR-200a-3p的表現在腦與周邊血液是否同步，並應用於臨床醫學，做為憂鬱與慢性疼痛共病之生物標記及藥物療效指標。

本研究主要發現大腦前額葉中連結憂鬱症與慢性疼痛中樞敏感化的分子生物標記 ─ 微小核醣核酸miR-200a-3p。許多研究也都證實中樞敏感化會影響發炎反應、代謝功能及日夜週期，這與本研究發現miR-200a-3p表現與身體不適（例如慢性疼痛）及心理困擾（例如憂鬱症）造成的影響，可以說是不謀而合。希望未來我們能將miR-200a-3p生物標記應用在精神醫學，做為診斷及藥物療效的判斷指標。