A network meta-analysis for Alzheimer's dementia: omega-3 v.s. FDA-approved medication
蘇冠賓
中國醫藥大學 安南醫院副院長
憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人
精神醫學及神經科學教授
2014年由Julianne Moore演出的電影Still Alice（中文譯：我想念我自己），描述婚姻美滿、事業有成的哥倫比亞大學語言學教授，在她50歲正值如日中天時，意外發現自己罹患阿茲海默症，接下來的每個日子，她面對自己正在逐漸失能、忘記單字拼法、開始迷路、慢慢喪失日常生活的自理能力，著實讓人揪心。事實上，患者的家人及照護者所承受的壓力更加巨大，作家張曼娟曾描寫照顧失智雙親的心情：「我只是拿著一根蠟燭，站在漆黑的暗夜，以為可以照亮整個世界；又或者我專注凝視著微弱的燭火，便以為看到了光亮，卻忽略了那無邊無際的黑。」盡顯失智照護者心中的無力感。
失智症的類型分為退化性、血管性及混合性，其中以退化性的阿茲海默症最為常見。阿茲海默症的罹病率隨著全球老年人口的增加而不斷擴大，超過85歲的人群中的患病率達到三成。根據國際失智症（Alzheimer's Disease International , ADI）2015年報告，地球每三秒就有一位新的失智症患者。2021年WHO出版的報告指出，全球目前有超過五千五百萬名失智患者，到2050年時，甚至可能成長到近一億四千萬名。台灣失智症協會調查及估算的結果，目前台灣失智患者約有30萬人，此比例隨著人口老化而逐年快速攀升，推估到民國150年時，甚至可能超過80萬人（如圖一）。
關於阿茲海默症的病因，學界已提出幾個假說，包括Aβ*56類澱粉蛋白沉積、神經傳遞物質功能障礙和神經發炎等等。基於上述假說，目前已經美國FDA通過兩類阿茲海默症的治療藥物，第一類為膽鹼脂酶抑制劑cholinesterase inhibitors（如：donepezil、galantamine及 rivastigmine），第二類為麩胺酸拮抗劑glutamate antagonists（如：memantine）。然而，目前藥物治療的效果不佳以及潛在的不良反應，以及新藥開發進展不如預期，使得阿茲海默症治療成為大腦醫學中最具有挑戰性的難題。
Omega-3脂肪酸可能減緩認知衰退？
Omega-3多元不飽和脂肪酸（Omega-3 polyunsaturated fatty acids, Omega-3 or n-3 PUFAs），包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），在心血管、腦血管疾病和神經精神疾病展示多重效益。越來越多的證據顯示了神經發炎理論在阿茲海默症病理生理學中的重要性，Omega-3 PUFAs除了可以抑制β類澱粉蛋白的形成、更可以在抗發炎、改善腦血管功能、抗過度氧化、促隻神經細胞再生和可塑性、以及對突觸功能的調節等作用上，減少阿茲海默症致病風險因子。多項流行病學研究已證實，Omega-3 PUFAs缺乏與更高的失智風險之間存在關聯。此外，阿茲海默症患者的血漿總Omega-3 PUFAs水平明顯低於正常老化對照組。而在臨床認知功能研究中，簡易心智量表檢測（MMSE）得分與紅血球（RBC）Omega-3 PUFAs濃度存在顯著的正相關。在另一項有趣的流行病學監測研究中，更證明血液高DHA濃度對失智或阿茲海默症具有保護作用。最重要的是來自臨床試驗的証據，有多項雙盲對照組的試驗（但並非所有試驗），顯示Omega-3 PUFAs在阿茲海默症的治療上，顯著假於安慰劑。
有鑑於此，我們利用網絡統合分析（Network Meta-analysis, NMA）的方法，重新分析過往FDA核准藥物，來和不同組成配方的 Omega-3 PUFAs（例如EPA或DHA的不同比例和濃度），在阿茲海默症的治療效上進行交叉比較。這項最新發表在影響係數19分的頂尖期刊Brain Behavior and Immunity（BBI）中，嘗試回答：「FDA核准藥物和不同組成配方的 Omega-3 PUFAs介入中，到底何項治療在阿茲海默症認知功能改善上，具有最佳療效潛力及可接受的安全性」？
中國醫藥大學身心介面研究團隊（Mind-Body Interface Research Center, the MBI-Lab），從2008年發表第一篇Omega-3 PUFAs於失智/阿茲海默症的介入研究以來，截至目前為止共發表九篇研究論文 (如表一)，是長期探討相關領域的團隊。我們本次發表於BBI的NMA研究，嘗試囊括所有已發表和未發表的阿茲海默症介入之隨機對照試驗（RCT），為了搜索未發表的研究，我們在ClinicalTrials.gov上進行了額外的搜索並和可能的作者聯絡，而且不限制研究論文的語言，以防止漏網之魚。為了減少潛在的偏差，我們只納入具有安慰劑或積極對照組的RCT，排除使用waiting-list control的研究。本論文第一作者曾秉濤醫師是網絡統合分析方法學的專家，他的分析不僅比較了介入組與安慰劑組療效或耐受性，還能估計非單一性介入方法（multiple interventions）間的相對療效並比較其相對優勢，最大限度地提高統計效力，這是傳統統合分析（meta-analysis）所無法實現的結果。
我們的統合分析顯示：EPA在減緩認知功能退化上，表現優於目前FDA核准藥物！
我們整理了接近一萬六千篇的文獻，以嚴謹臨床試驗的標準選出52個臨床試驗，對總計有21,111名阿茲海默症患者進行分析。患者的平均年齡為75.0歲（介於65.2至85.7歲），平均女性比例為62.7%。治療的平均持續時間為36.5週。結果顯示，長期高劑量（1500-2000 mg/day）以二十碳五烯酸（EPA）為主的Omega-3 PUFAs，在所有的治療中，具有最大的認知改善潛力 [ 標準化平均差異（SMD）= 3.00，95％信賴區間（95％ CIs）= 1.84-4.16 ]（優於所有FDA藥物及omega-3 PUFAs的組合）。高劑量的EPA和其他Omega-3 PUFAs介入的可接受性（勝算比（OR）= 0.46，95％ CI = 0.04至5.87）或安全性（OR = 1.24，95％ CI = 0.66至2.33），皆於與安慰劑組相類似。這些結果支持高劑量EPA為主的Omega-3 PUFAs對改善阿茲海默症患者的認知衰退具有潛在的神經治療效益。上述研究結果可參考圖三及圖四。
結論：
雖然本研究的結果，未來仍需要透過大規模、Head-to-head的嚴謹隨機對照試驗來進一步確認。不過目前幾種現行FDA核准藥物及EPA的網絡統合分析（NMA），可以提供了現在最完整的支持性的證據，尤其是rivastigmine和高劑量EPA對改善阿茲海默症患者的認知衰退，可能具有一定潛在效益。此外，Omega-3多元不飽和脂肪酸（尤其EPA）在所有不同治療方法的研究中，是可接受性和安全性最高的介入。
本文論文出處：Tseng PT, Zeng BS, Suen MW, Wu YC, Correll CU, Zeng BY, Kuo JS, Chen YW, Chen TY, Tu YK, Lin PY, Carvalho AF, Stubbs B, Li DJ, Liang CS, Hsu CW, Sun CK, Cheng YS, Yeh PY, Wu MK, Shiue YL, Su KP. Efficacy and acceptability of anti-inflammatory eicosapentaenoic acid for cognitive function in Alzheimer's dementia: A network meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials with omega-3 fatty acids and FDA-approved pharmacotherapy. Brain Behav Immun. 2023 Jul;111:352-364.
本文摘錄自：蘇冠賓（2023）天然EPA vs 現行FDA核准藥物 - 最新阿茲海默 症患者認知功能改善臨床研究網絡統合分析。宸華醫學新知季刊 Volume 9.
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