理性架構談情感疾患之五：Antidepressants的療效是建立在neurogenesis嗎？

從理性架構談情感疾患 之五

Antidepressants的療效是建立在neurogenesis嗎？

蘇冠賓

從生物精神科學的角度看來，抗憂鬱藥物可以改善神經細胞的可塑性，而且是療效的關鍵機轉。下次當我們聽到治療後重獲健康的憂鬱症患者說：「宛如新生」時，這可不只是一句隱喻了！

憂鬱症病因異常複雜，而「藥物治療」常常無法提供病患令人滿意的治療成果，世界最大規模的臨床研究STAR*D的結果顯示：四千多位憂鬱症病患在為期三個月的第一線抗鬱藥物治療下，只有27%病情緩解。然而，在科學家不斷探索藥物為何有效的努力之下，不但使得憂鬱症病因被間接了解，更讓「藥物」成為最有科學基礎的療法。

近年來精神醫學界最「暢銷」的憂鬱症假說，就是源於抗憂鬱藥物有效的「單胺酸假說（monoamine theory）」。因為抗憂鬱藥物可以提高單胺酸serotonin（5-HT）或noradrenalin（NA）的可用率，並改善情緒及焦慮，因此暗示著情感性疾患患者可能有5-HT/NA的神經生化學的異常。然而，使用抗憂鬱藥物之後雖可很快增加5-HT/NA的濃度，患者卻要等大約三至四週才會感受到滿意的效果，這中間的「延遲」引起科學家的好奇，所以近年來學者一直想要從細胞可塑性及分子結構的層次來尋求解答。

科學家會想到抗憂鬱藥物antidepressants的療效和細胞可塑性有關的點子絕非神來一筆，稍早就研究就發現憂鬱症患者不只有神經內分泌的變化，而其大腦結構上的異常也常被報導，如MRI in vivo （詳見Drevets發表在Current Opinion in Neurobiology 2001的論文；Frodl et al 2002; Sheline et al 1999）及患者死後神經細胞上的檢驗（Rajkowska 2000; Bowley et al 2002）都有相似的結論。而這些異常似乎可以因患者使用藥物治療而有某種程度的改善（Sheline et al 2003; Bowley et al 2002），在動物模型則更直接地發現antidepressants可以促成神經細胞的新生（neurogenesis）。這一系列的論文可以循著Yale University的Ronald Duman團隊之研究發表去深入了解（Duman et al 1999; 2001），亦可參考精神醫學通訊「抗憂鬱症藥物可調節神經細胞之新生」（2002年21卷7期第8-9頁）的簡介。

嚴謹的讀者可能會問：長期使用antidepressants促成「抗憂鬱抗焦慮的療效」是建立在「神經細胞之新生」的基礎上嗎？抑或只是兩件不相干的結果？Santarelli等人發表在2003年8月8日的Science的文章，就試著去回答這個有趣的疑問。

在他們的研究中利用到兩個重要的動物模型，第一個模型是測量新生的神經細胞。成年老鼠hippocampus的progenitor cells可以從subgranular zone移動到granule cell layer而分化成granule cells，利用可以被染色的BrdU（一種DNA synthesis marker），科學家料此可以計算新生神經細胞之數量。第二個模型是測量「抗憂鬱抗焦慮療效」，利用的是所謂的novelty-suppressed feeding (NSF) test。原理是飢餓的老鼠對於強光下食物的攝取仍會「有所遲疑」，而長期（四週）使用antidepressants可以減少這種「遲疑」，短期（小於五天）使用則沒有幫助。Santarelli等人（2003）利用X-ray將成年老鼠hippocampus的progenitor cells破壞掉，阻斷大約85%神經細胞之新生，發現長期（四週）使用antidepressants的效果就不見了。他們再用X-ray破壞老鼠其他的部位，卻並無產生影響，這顯示hippocampal neurogenesis有其特殊的重要性。這個研究還是有一些局限，例如藥物不是使用在真正患者的腦內，而NSF test也不等同於抗憂鬱的效果。不過，作者在論文中做了很多的controlled experiments來排除其他可能的confounding factors，內容是相當精彩的，限於篇幅，本文無法一一詳述。

下次當我們聽到治療後重獲健康的憂鬱症患者說：「宛如新生」時，從生物精神科學的角度看來，這可不只是一句隱喻了。

References

1. Drevets WC. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. Current Opinion in Neurobiology 2001, 11:240–249.

2. Frodl T, Meisenzahl E, Zetzsche T, Bottlender R, Born C, Groll C, Jager M, Leinsinger G, Hahn K, Moller HJ. Enlargement of the amygdala in patients with a first episode of major depression. Biol Psychiatry. 2002; 51(9): 708-14.

3. Sheline YI et al. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression. J Neurosci 1999; 19: 5034–43.

4. Rajkowska G. Postmortem studies in mood disorders indicate altered numbers of neurons and glial cells. Biol Psychiatry 2000; 48: 766 –77.

5. Bowley MP et al. Low glial numbers in the amygdala in major depressive disorder. Biol Psychiatry 2002; 52: 404-412.

6. Sheline YI et al. Untreated depression and hippocampal volume loss. Am J Psychiatry 2003; 160:1516–8.

7. Duman RS, Malberg J, Thome J. Neural plasticity to stress and antidepressant treatment. Biol Psychiatry 1999; 46: 1181–1191.

8. Duman RS, Nakagawa S, Malberg J. Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 836-44.

9. Santarelli L et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003; 301: 805-9.