安慰劑效應—臨床藝術中的天使、研究科學中的魔鬼

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

安慰劑效應或許可被視為醫學歷史與人類史上最古老、最普遍的治療方式，卻也是研究人員評估治療療效時所遇到的最大的障礙。如何解讀精神藥理學中的安慰劑效應，以及用來証實療效的臨床試驗方法學，應該要成為精神科專科醫師訓練的必修課程。

主要參考資料：Belmaker RH, Lichtenberg P. Psychopharmacology reconsidered: A concise guide exploring the limits of diagnosis and treatment. Cham: Springer International Publishing; 2023.

精神藥理學中的安慰劑效應

安慰劑效應或許可被視為醫學歷史與人類史上最古老、最普遍的治療方式，卻也是研究人員評估治療療效時所遇到的最大的障礙。用社會心理學家 W.J McGuire 的話來說，一個Artifact（偽影/產生的誤差）的生命週期有三個階段：「首先它被忽略，然後推定其污染效應並控制它，最後作為一個重要的現象而研究它。」我們現在已深入第三階段。事實上，一位精神科醫師若要真正對精神藥理學的細微之處、其益處、危害和局限性有深刻的了解，就應該對複雜的「安慰劑」領域有著精闢的理解。事實上，如何解讀精神藥理學中的安慰劑效應，以及証實療效的臨床試驗方法，應該要成為精神科專科醫師訓練的必修課程。

一名病患在研究試驗的背景下接受一顆安慰劑（placebo），結果她的病情有所改善。這種安慰劑效應可能來自許多不同的原因，包括：

• 疾病的自然病程：憂鬱症本身可能會隨時間變好，即使未接受任何治療。
• 標準照護的各種面向：如護理照顧、健康飲食等，這些因素與特定治療措施並行。
• 確診與接受治療所帶來的焦慮減輕。
• 病患家屬的關心與支持。
• 均值回歸效應（Regression to the mean）：這是一種統計現象，指的是若病患在病情最嚴重時接受治療，那麼即使不做任何處置，其症狀也可能隨機地回歸到較輕的狀態。
• 霍桑效應（Hawthorne effect）：當人們知道自己正在接受觀察或治療時，可能會表現得更好改善預期
• 對改善的意識期望，也就是說，當一位開立處方的醫師，看起來能夠了解問題並提供解決方案時，病患各方面的狀況都可能改善。
• 接受治療本身所引發的條件反射，這並不涉及患者的意識層面。

從這個完整的視角來看，安慰劑不只會在憂鬱症、焦慮症、等精神疾病中出現，對於其他內外科的複雜疾病，包括高血壓、心臟病、代謝疾病、氣喘、過敏、免疫疾病、等等幾乎所有的疾病，安慰劑都有可能產生或大或小的效果。值得注意的是，許多對安慰劑有反應的病患，其實並不是因為服用了安慰劑才變好（上述原因的最後兩項），而是因為上述其他因素。這讓某些人質疑安慰劑效應是否只是一種迷思 。然而，目前的學界共識是被多項研究證實，例如：

• 各種類型的安慰劑均比不治療的對照組（等待加入組）來得有效 。
• 開放標籤（open-label）安慰劑的興起：這些研究中，受試者明確知道自己服用的是安慰劑，但仍然比完全未服藥的對照組表現出較佳的結果 。
• 複雜而精巧的實驗表明，安慰劑的療效可以被藥理學阻斷，其方式取決於安慰劑的效果（即對改善的期望或制約）是如何實現的。
• 神經影像學研究顯示，安慰劑產生的正向預期可以影響大腦內源性（endogeneous opioid system），這些變化具生物學意義 。

安慰劑對照組之雙盲隨機分配臨床試驗  是訴求療效的黃金準則

安慰劑對照組之雙盲隨機分配臨床試驗（placebo-controlled double-blind randomization clinical trial）在臨床研究與醫療實踐中被視為訴求療效的黃金準則，原因在於其揭示了心理與生理交互作用對治療結果的深遠影響。安慰劑效應指患者在接受無活性物質或干預的情況下，因對治療的期待、信任或情境因素而展現症狀改善或生理變化的現象。安慰劑效應不僅在精神疾病（如憂鬱症、焦慮症）中顯著，亦廣泛存在於內外科疾病（如高血壓、心血管、免疫、骨骼肌肉、神經、甚至癌症相關症狀）中，改善比例依疾病類型及試驗設計而異，範圍可從10%至40%。學術上，安慰劑效應的重要性在於其作為對照組的基準，以確保隨機對照試驗的科學嚴謹性。

由於多數慢性疾病的特徵是高度的複雜性及異質性，所有治療的療效效應空間（effect size）相當有限，必須要有大規模的雙盲、「安慰劑」對照組的臨床試驗，才能偵測出微弱的統計顯著性。以精神疾病的藥物治療做為例子，根據2015年4月30日出版的「自然」雜誌報導，和安慰劑比較之下，美國目前銷售額最好的第一線抗憂症藥物duloxetine，要治療九位病人，才能產生一位病人的療效差異性（Number Needed to Treat, NNT=9），所以如果要偵測到這麼小的「訊號」，就要有設計非常嚴謹的臨床試驗，然後要收集數以百計的病患，才能在成功証實抗憂藥物和安慰劑的統計差異（有效）。也就是說：「研究者如果想要証明治療無效反而非常容易（因為差異量很小），任何試驗上的瑕疵都可以讓微弱的差異被遺漏」。這其中最大的因素就是如果處理安慰劑效應的問題！

由上而下的療效：安慰劑與心理治療的交會

安慰劑效應或許可被視為醫學歷史與人類史上最古老、最普遍的治療方式。無論是部落儀式、薩滿治療、放血療法的療效皆奠基於社會賦予的希望與傳統醫者的權威信任。目前尚無明確的「安慰劑效應」定義，而在研究環境與臨床互動中觸發安慰劑效應的方法極為多樣化，包括假藥、放鬆訓練、閒聊、假針灸、維生素，甚至是亞治療劑量（subtherapeutic dose）的藥物。

所有這些安慰劑的共同點是，它們都以由上而下的方式產生效果。也就是說，一個人與另一個人互動，以一種具有文化意義的方式產生期望，或者可能激活了一種制約反應，從而減輕了痛苦。這種緩解的證據不僅限於主觀的自我報告，而且如前所述，也可以在生理學上得到驗證（大腦功能、免疫系統、自律神經的改變），並且在適當的條件下，可以被藥理學阻斷。雖然這種效應在主觀評分為關鍵的狀況下（如：憂鬱症、焦慮症、疼痛）得到了最多的研究，但安慰劑效應也已在身體疾病（如巴金森氏症）中得到確鑿的證明。

因此，安慰劑可以由其由上而下的作用模式來定義。有人可能會抗議說，如果這樣，我們就把心理治療歸類為安慰劑療法。首先，一旦我們了解安慰劑由上而下的本質、它在減輕痛苦方面的潛在作用，以及我們可能促成這種效果發生的複雜操作，那麼我們就不是要埋沒心理治療，而是要讚美安慰劑，因為我們認為前者是後者的範例。其次，將安慰劑稱為由上而下的干預措施意味著，當你仔細思考時，所有心理社會模式都可以被視為利用安慰劑效應的範例。因此，有些人理所當然地主張廢除「安慰劑」這個詞，因為它帶有江湖騙術的暗示，並暗示貶低了一種普遍的人類現象。

相較之下，藥理學治療總是自下而上的干預：通過操縱 receptors、second messangers或細胞或組織層面的作用。儘管藥理學和安慰劑效應方法在相反的方向上運作，但它們並非互斥；事實上，它們協同工作可以產生最大的益處。

安慰劑效應的迷思

某些關於安慰劑效應的迷思是有錯誤的。例如如果安慰劑有幫助，那麼它應該會持續發揮作用。然而，在對照試驗中，安慰劑的效果往往會隨著時間而消退。另一個錯誤的觀念是，安慰劑的反應是一種「假的」反應。事實上，如果病患在接受安慰劑治療後感覺好轉，這並不是虛假的，而是真實的。重要的是要了解，安慰劑的反應並不代表病患在欺騙自己，它只表示病患的期望，確實會影響治療的效果。換句話說，我們不應該把安慰劑視為「真實」或「虛假」的反應，而應該把它視為一種過程。安慰劑的反應取決於病患的期望，而病患的期望又受到許多因素的影響，例如病患的信仰、文化背景、以及與醫師的互動。因此，我們必須了解，在治療過程中，病患的期望是非常重要的。

此外，我們不應該將安慰劑效應視為固定的。在個體層面上，它們可以通過無數種方式進行操縱，共同點是患者對康復的期望得到增強。在群體層面上，過去 50 年的研究顯示，在針對不同精神疾病的對照試驗中，藥物和安慰劑結果之間的差距正在縮小，這反映出對安慰劑治療的反應越來越強，而不是藥物療效的降低。這很可能是由於診斷範圍的擴大（輕症收案比例），導致進入實驗的研究對象的嚴重程度下降；有些也可能反映了在業界支持的研究機構中，從一項研究換到另一項研究的「專業患者」增加。另一種可能性是，隨著精神科藥物在公眾意識中變得更加根深蒂固，研究對象的期望以及他們的安慰劑反應也隨之增加。

安慰劑效應是一種複雜的現象，它所涉及的機制很多，但我們已經開始了解它的運作方式。透過了解安慰劑效應，我們可以更好地利用它來改善病患的病情。以下是一些安慰劑效應的實際應用：

• 透過提高病患的期望，我們可以增強治療的效果。例如，我們可以向病患解釋，治療將會如何幫助他們。
• 透過創造一個支持性的環境，我們可以幫助病患更好地應對病情。例如，我們可以鼓勵病患與家人和朋友保持聯繫。
• 透過使用各種非藥物治療，我們可以幫助病患減輕症狀。例如，我們可以建議病患進行運動或健康飲食。

由於安慰劑涉及期望和制約，因此安慰劑效應並不僅限於實際的安慰劑。真正的藥物也會通過它對患者產生的心理社會效應提供至少部分益處。這可以由不同的研究結果證實，不僅僅是在精神醫學中：

• 在患者不知情的情況下給予的藥物效果會較差。
• 當一個新品牌進入市場時，伴隨著行銷炒作和充滿希望的從業者，它最初會比舊品牌更有效，直到它自己的效力讓位於下一個新藥。（我們都遇到過渴望幫助的患者，他們會問醫生：「你有什麼新藥可以給我嗎？」）
• 接受更昂貴的品牌藥物的受試者會比接受學名藥的受試者反應更好，即使他們實際上都接受的是安慰劑。（這並不是要寬恕許多處方藥的高價）。

安慰劑效應帶給治療者的臨床洞見

對安慰劑的研究是醫學領域，特別是在精神醫學中，一個引人入勝且蓬勃發展的當代領域。但是，精神科醫師應該如何處理這些資訊呢？向患者開立實際的安慰劑在臨床上是不明智的，因為一旦被發現可能會導致信任破裂，在倫理上會涉及欺騙，而且可能會使治療醫師面臨醫療法律上的影響。先前提到的開放標籤安慰劑研究解決了所有這些問題，但是，儘管它們具有價值，但沒有人期望醫師開始開立糖丸處方。

精神科醫師理解安慰劑效應的潛在力量時，就會意識到，即使患者對某種治療有反應，也不一定意味著藥理學或神經生理學的干預產生了治療性的變化。不了解安慰劑效應會造成治療者對自己熟悉的治療信心過度，而對不熟悉的治療形成偏見。但我們所討論的研究令人警醒的教訓是，其益處不一定來自於我們選擇的干預措施，而可能來自於其他因素：疾病的自然進程（不完全是安慰劑效應）、處方箋上難以辨認的拉丁字母手寫字跡（我們推測可能比電腦列印更有效，但據我們所知尚未進行研究）、醫師提供的安心感（這一定是我們所提供服務的重要組成部分）... 等。

所以另一個教訓是，我們不應該看不起其他各種治療方法。當我們想要幫助患者時，治療和藥物不應該被視為同義詞。對於某些人來說，幫助可能來自於體能活動（對於輕度或中度憂鬱症來說，這是一個很好的第一線選擇），對於另一些人來說，可能會在次治療劑量下表現良好，而許多人會被推薦進行心理治療。或可能是接下描述的營養補充品。

很多臨床醫師有很多的迷思，例如他們因為相信自己的臨床經驗，所以不相信臨床研究實證醫學的數據，比如說他們會不相信剛剛提到的NNT，也不相信STAR*D中remission rate的結果不到30%。這些迷思跟落差，其實是來自臨床試驗跟臨床服務的context有很大的不同。在臨床服務上面，醫師會根據病人的症狀做分類，不同的症狀就選擇不同的治療；而臨床試驗的話強調的是雙盲隨機分配。在臨床試驗當中，我們會控制醫療過程延伸出來的療效和placebo effect，來避免干擾在臨床試驗中的療效訊號；但在臨床服務的過程裡面，我們會善用醫療過程中延伸出來的療效，包括建立醫病關係的信任、減少病人的焦慮、給病人支持跟關心，這些都大大提高了在臨床服務上面的效果。此外在臨床服務的過程當中，服用藥物副作用太大或沒有效的病人，就不會再回診，所以回到診間追蹤治療的病人都是成功的病人，這也加強了臨床醫師的信心，臨床醫師對藥物的使用越來越有信心，且接受到非藥物療法的訓練的不足時，就會造成精神疾病治療越來越藥物化、扁平化。

目前英國國家健康與照護卓越研究院 (NICE) 的指南建議不要將抗憂鬱藥物作為輕度憂鬱症的第一線常規治療。 抗憂鬱劑和安慰劑之間的效應量統計學差異不大，在輕度憂鬱症中難以被偵測，最主要是因為安慰劑效應太過顯著。然而，在治療輕度憂鬱症的情境中使用安慰劑，是過於大膽而激進的想法，會引發重大的倫理問題，不過，如果處方具有抗憂鬱功效的營養保健品，例如二十碳五烯酸 (EPA)，可能有助於解決這一倫理困境。（藍字部分是筆者的補充）

安慰劑效應在不同疾病臨床試驗中的表現

綜合現有的隨機對照臨床試驗（RCTs）數據，安慰劑效應在幾乎所有醫學領域的臨床研究中都有顯著表現。這種非特異性治療反應不僅存在於精神疾病治療中，也廣泛存在於內外科各類疾病的臨床試驗中。本文整理了多項疾病的安慰劑反應率數據，幫助我們更全面地理解這一現象。

憂鬱症

在憂鬱症的臨床試驗中，安慰劑效應表現尤為顯著。最近的成人薈萃分析顯示，臨床醫師評定的安慰劑反應率平均為36%（95% CI 35-37%），範圍從0-70%。有趣的是，從1980年到2000年，75項研究的平均安慰劑反應從20%顯著上升到35%。兒童和青少年的安慰劑反應率甚至比成人更高，顯示出對安慰劑的更強敏感性。

焦慮症、強迫症和壓力相關疾病

一項分析366個來自135項研究（涉及12,583名患者）的薈萃分析發現了較大的整體安慰劑反應（標準化均數差=-1.11）。安慰劑組的平均反應率和緩解率分別為37%和24%。特別值得注意的是，廣泛性焦慮症和創傷後壓力障礙相比恐慌症、社交焦慮和強迫症有更大的安慰劑反應。

高血壓

高血壓是安慰劑效應研究較為豐富的領域之一。研究顯示安慰劑反應占收縮壓藥物反應的34%和舒張壓藥物反應的47%。在187名在藥物Titration階段隨機接受安慰劑的患者中，31%達到了舒張壓低於90 mm Hg的目標。有趣的是，雖然安慰劑反應隨時間顯著增加，但並未影響臨床試驗的療效結果指標。

穩定性冠狀動脈疾病

系統性回顧和薈萃分析（包括78項RCTs的4,925名隨機分配至安慰劑的患者）顯示，與基線相比，安慰劑治療後運動跑步機測試(ETT)總持續時間顯著改善了平均29.2秒。這表明即使在有客觀測量指標的心血管疾病中，安慰劑也能產生明顯效果。

充血性心衰竭

在充血性心衰竭患者中，安慰劑治療使運動持續時間較基線改善了81秒，具有統計學意義。功能分級也臨床上明顯改善，僅在安慰劑治療組比基線提高27%。這些結果表明安慰劑效應在心功能不全患者中也有重要影響。

氣喘

在氣喘臨床試驗中，安慰劑效應對不同臨床結果有顯著影響。在5項評估未控制的持續性氣喘患者的隨機安慰劑對照試驗分析中，發現安慰劑組的氣喘急性發作中位數減少了31%（範圍19-56%）。更引人注目的是，急診室就診和住院的中位數減少分別達到50%（範圍36-82%）和66%（範圍61-74%）。患者報告的結果顯示中等程度的安慰劑效應，例如氣喘控制問卷(ACQ)評分改善25%（範圍18-30%）。

過敏性鼻炎

過敏性鼻炎患者對安慰劑也表現出明顯反應。研究記錄了非常高的安慰劑反應幅度：季節性過敏性鼻炎總症狀評分改善15%，常年性過敏性鼻炎改善24.8%。值得注意的是，雖然活性治療組顯示出統計學上顯著的改善，但與安慰劑相比，差異在臨床上可能不那麼顯著。

糖尿病

糖尿病患者的安慰劑反應模式較為複雜。在接受安慰劑治療的1型糖尿病患者中觀察到體重顯著升高（效應量ES=0.33 kg），而2型糖尿病患者則表現出HbA1c顯著降低（ES=-0.12%）和體重顯著減輕（ES=-0.40 kg）。不同給藥途徑也影響安慰劑反應，注射式安慰劑比口服型在2型糖尿病患者中產生更大的HbA1c降低（ES=-0.22% vs -0.09%）。

風濕性關節炎

風濕性關節炎臨床試驗中，安慰劑效應估計在約20%，即使在治療失敗的情況下也存在。分析表明不同TNF抑制劑有不同程度的安慰劑效應，有趣的是靜脈注射途徑顯示出較高的安慰劑效應。

總結與比較

安慰劑反應的大小受多種因素影響，包括疾病類型、患者年齡、研究設計（如試驗持續時間、研究地點數量）等。在多項研究中，較長的研究持續時間和較多的研究地點與較高的安慰劑反應相關。此外，疾病的基線嚴重程度、患者期望和醫患關係質量也被認為是影響安慰劑反應的重要因素。以下為各疾病安慰劑組改善比例的概覽：

疾病類型	安慰劑改善比例（約）	主要影響因素
憂鬱症	30-40%	主觀症狀、心理期待、輕度患者
高血壓	10-20%	生活方式改變、測量誤差
心臟病	15-30%	主觀症狀、自然病程波動
代謝疾病	10-25%	行為改變、輕度患者
氣喘	20-35%	主觀症狀、環境控制
過敏	25-40%	主觀症狀、環境因素
免疫疾病	15-30%	主觀症狀、疾病嚴重度

結論

綜合現有文獻，我們可以看到安慰劑效應在各種疾病臨床試驗中普遍存在，且反應率差異顯著。精神疾病如憂鬱症和焦慮症表現出較高的安慰劑反應率（約30-37%）。呼吸系統疾病中，氣喘的安慰劑效應在減少急診就診（50%）和住院（66%）方面尤為明顯。心血管疾病如高血壓的安慰劑反應占藥物反應的34-47%。這些數據凸顯了安慰劑效應在臨床試驗設計和結果解釋中的重要性。

理解不同疾病的安慰劑反應率不僅有助於提高臨床試驗的設計，還能幫助臨床醫生更準確地評估治療效果，區分藥物的特異性效應和非特異性效應。此外，這些發現也提示我們，在臨床實踐中，如果能適當利用安慰機制，可能會增強治療的整體效果，為患者帶來更大益處。

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