從理性架構談情感疾患系列之二 壓力造成大腦功能及基因表現的立即改變

壓力造成大腦功能及基因表現的立即改變

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（原刊登於精神醫學通訊2003年；22卷5期：第10-12頁）
中國醫藥學院附設醫院 精神科 鄭存琪、蘇冠賓*

壓力在大腦產生的情緒記憶，主要是影響掌管情緒成分的杏仁核（amygdala）與掌管記憶成分的海馬體（hippocampus）功能。而長期、嚴重的壓力將導致下視丘–腦下腺–腎上腺軸（HPA axis）的失調，進一步影響糖皮質固醇（glucocorticoid）的正常調節並危害海馬體的神經元，造成神經元的萎縮(1)。然而，除了對神經、內分泌的影響外，壓力是否也能影響到大腦神經細胞基因層級的表現呢？

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 是神經細胞所分泌的神經保護物質之一，在中樞神經系統，其合成是依照神經活性狀態來調節（activity-dependent regulation）。從突觸形成、突觸穩定性、神經元連接、神經可塑性，到神經細胞的存活、成長、分化，乃至於學習、記憶、行為調節等，BDNF都扮演著重要的角色(2, 3)。由於人類面對壓力刺激時，會比對過去經驗性記憶、情緒、認知、採取適當行為反應，這也使我們聯想到BDNF與壓力、或壓力相關的精神疾病（如：憂鬱症、創傷後壓力疾患）可能有密切的關連。

為了研究壓力與BDNF間的關係，Smith與Vaidya等人(4, 5)將大鼠固定不動（約束）2個小時後，再取出其腦部組織，以in situ hybridization免疫螢光定量法定量，發現在海馬體齒狀迴（dentate gyrus, DG）的BDNF mRNA活性減少。意即在壓力下，腦部海馬體的BDNF gene表現下降。然而，「約束」2小時的壓力，除了「心理」壓力的影響，「生理約束」壓力可能是一個重要的「干擾因子」，我們仍難証明，單純的心理壓力是否也能夠產生相似的表現？

Rasmusson等人(6)運用傳統制約法，即中性的聲音刺激加上足部電擊後，放回籠子飼養兩天，再僅給予聲音刺激誘發恐懼電擊的反應，來看看心理壓力所造成的影響，結果發現：海馬體齒狀迴的BDNF mRNA確實因聲音所制約的恐懼而減少。然而，BDNF mRNA的減少是否有可能只是單純對聲音的反應而已呢？於是Rasmusson又再設計另一實驗，對照組是單純以中性的聲音刺激（未形成恐懼制約）後，放回籠子飼養兩天，再給予聲音刺激，來與傳統制約實驗比較，結果大鼠海馬體齒狀迴的BDNF mRNA並無減少，這證明了BDNF mRNA的減少並非中性聲音反應，而是對被制約後，聽到聲音而恐懼的「心理」壓力反應。

但是，嚴謹的讀者也許會懷疑：大鼠海馬體齒狀迴的BDNF mRNA的下降，真的是因為被制約後再度聽到聲音後因恐懼電擊所導致的，還是電擊後造成BDNF mRNA一直都下降呢？Rasmusson的第三個實驗發現，被恐懼制約的老鼠在沒有曝露在恐懼的情境時BDNF mRNA是正常的，也就是BDNF的量是隨著壓力的有無而立即改變的。那麼，大腦是透過什麼機制來反應壓力有或無的狀態呢？研究發現，可能和反映壓力狀態的「壓力激素」—glucocorticoid的分泌有關(4)。過去的研究也發現，動物在長期慢性壓力下，glucocorticoid持續升高會使得海馬體BDNF表現減少，使得該處的神經元功能降低甚至萎縮(2)，這也可能是壓力促發相關精神疾病的原因之一。

由於BDNF與long-term potentiation (LTP)有關，即參與學習、記憶的突觸形成過程。在壓力下，腦部負責學習、記憶之海馬體部位的神經元BDNF gene表現下降，BDNF mRNA量減少，是否就可代表BDNF蛋白質量也減少呢？如果答案為「是」的話，那麼海馬體BDNF mRNA量的減少，是否會使得在面對新的威脅壓力狀態下，連接過去已學習經驗來處理新事物的能力降低呢？這些未知的問題留給科學家更多的努力的方向。

既然壓力狀態（BDNF mRNA量的減少）和精神疾病（如憂鬱症、創傷後壓力疾患）的產生有關，那麼抗憂鬱劑是否能升高BDNF的表現呢？答案也是肯定的。長期使用抗憂鬱劑不僅可在海馬體升高BDNF的表現，也避免BDNF因壓力的關係而向下調節 (down-regulation)，保護神經元免於受到傷害(8)，這在精神醫學通訊（2002年21卷7期第8-9頁）的本專欄中也曾簡介。

在二十一世紀的理性架構下，行為科學家相信即使是心理、社會的壓力，也會影響改變腦部的功能，甚至造成精神方面的疾病。2003年2月的中文牛頓雜誌中，以精神疾病為專題，言簡意賅地探討了「心的所有功能均自腦而生」的觀念，有些結論雖仍有爭議，民眾仍可藉由閱讀此類科普雜誌來了解，社會大眾對於精神疾病偏見和迷思。


References:
1. 林博彥et al. 壓力引起之中樞神經系統變化－與精神疾病之關聯。台灣精神醫學 2002; 16 (2): 87-104.
2. Nestler EJ, et al. Mood and emotion. Molecular Neuropharmacology 2001; 327 - 355.
3. Cohen-Cory S. The developing synapse: construction and modulation of synapse structures and circuits. Science 2002; 298: 770 -776.
4. Smith MA, et al. Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNA's in the hippocampus. J Neurosci 1995; 15: 1766 - 1777.
5. Vaidya VA, et al. 5-HT2A receptor-mediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex. J Neurosci 1997; 17: 2785 - 2795.
6. Rasmusson AM, et al. Down-regulation of BDNF mRNA in the hippocampal dentate gyrus after the re-exposure to cues previously associated with footshock. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 133-142.
7. Kuroda Y, et al. Effect of chronic restraint stress and tianeptine on growth factors, growth-associated protein 2 mRNA expression in the rat hippocampus. Mol Br Res 1998; 59: 35 - 39.
8. Duman RS, et al. Regulation of adult neurogenesis by antidepressant treatment. Neuropsychopharmaco -logy 2001;25: 836-44.