理性架構談情感疾患之四抗壓基因愈「長」愈好

從理性架構談情感疾患 之四

抗壓基因愈「長」愈好

5HTTLPR、「抗壓」及憂鬱症

蘇冠賓*

壓力事件（如丟了工作、婚姻困擾、地震天災）常常令人難過悲傷甚至憂鬱喪志，卻也可能讓人愈挫愈勇、勇敢迎擊，到底是什麼原因造成我們「抗壓」表現的差異呢？在King’s College London的Institute of Psychiatry (IOP) 研究團隊裡，Caspi等人在2003年7月18日出版的Science（Vol. 301, page 386-9）中發表了一篇文章，証明了血清素（serotonin）再回收受體的基因型可能是影響大腦「抗壓」表現的重要關鍵之一。

這個研究取材自847位New Zealand的Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study的受試者，從他們三歲開始追蹤到二十六歲，評估其「二十一歲至二十六歲之間的壓力事件」與「二十五歲至二十六歲之間憂鬱症」的相關性。結果發現當沒有生活壓力事件時，得到憂鬱症的比例（10%）和5HTT gene-linked polymorphic region (5HTTLPR) 對偶基因的長短無關。但是，當生活壓力事件愈多時（如多於四件），帶有兩個短序對偶基因（“s” allele）的受試者得到憂鬱症的比例（43%）就顯著高於長序對偶基因的受試者（“l” allele，17%），而產生強烈自殺念頭或行為也會高出三至四倍。如在兒童期不幸有被嚴重虐待（severe maltreatment and abuse），帶有兩個s allele的受試者得到憂鬱症的比例（63%）也顯著高於兩個l allele的受試者（30%）。

嚴謹的讀者會質疑，是否帶有兩個s allele的受試者較可能面臨生活壓力事件，而這裡的結果可能是gene × gene interaction而非gene × environment interaction，作者表示三種genotype的受試者面臨生活壓力事件的可能性在統計上並無差異。

神經細胞間在傳遞訊號時，serotonin transporter (5HTT)在「微調」serotonin上扮演很重要的角色。它的功能可以由類似「百憂解」之類的抗憂鬱症藥物所調節，5HTT的基因啟動子區域－promoter region of serotonin transporter gene (SLC6A4)－位於17q11.2的位置上，該對偶基因以兩種常見型態（polymorphism）來表現，其中的差別就在5HTT gene-linked polymorphic region (5HTTLPR)。如果在5HTTLPR的位置上較長的就稱為long (“l”) allele，較短的就稱為short (“s”) allele。一般而言，“s” allele產生的5HTT回收serotonin的效能較弱。

雖然過去的研究認為5HTT和憂鬱症不一定有直接關連，但和個體面臨壓力時所產生的行為表現和生理反應卻息息相關。例如，Hariri等人（2002）發現帶有一個或兩個短序對偶基因的受試者在看到不愉悅的照片時，其右側的amygdala在fMRI的訊號來得比長序對偶基因的受試者明顯強烈。這在精神醫學通訊（2002年21卷10期第6-7頁）的本專欄中，藍先元醫師已做簡介。而amygdala與憂鬱症的關係亦可參考先前之精神醫學通訊「憂鬱症患者的杏仁核就是「冷」不下來…」。此外，和人類一樣具有相同基因5HTTLPR的恆河猴（rhesus monkey），當其成長在壓力環境時，帶有長序對偶基因猴子的serotonin功能仍可維持正常，但帶有一個或兩個短序對偶基因的猴子就會有serotonin功能低下的現象；但如果在一般的正常環境下成長，兩種猴子都會「好好的」。類似的結果也可以在人類的tryptophan depletion研究中發現（Neumeister et al, 2002）。此外，在1996年同樣發表在Science（Lesch et al, 1996）的研究指出，5HTTLPR短序對偶基因的受測者明顯表現出傾向焦慮相關的特質。

研究者一直找不到造成憂鬱症的基因，Terrie Moffitt（正是Caspi等人這篇文章的通訊作者）認為，如果沒有把環境因素加入考慮，就像 “…looking for genetic susceptibility to malaria in a sample that includes people who live in mosquito-free place…”。大家都說gene-environment interactions很重要。但套句Mark Twain的話： “Everyone talks about them, nobody does anything about them－until now”。Caspi等人（2003）的研究既「大」又「久」，而且具有嚴謹的科學性，更難得的是有那麼「漂亮」的結果，難怪NIMH的Daniel Weinberger說，這是近年來精神醫學基因研究佈下的「天羅地網」中所「捕獲的最大一條魚」。

References

1. Caspi A et al. Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: 386-9.

2. Lesch KP et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527-31.

3. Neumeister A et al. Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism (5HTTLPR) and behavioral responses to tryptophan depletion in healthy women with and without family history of depression. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 613-20.

4. Hariri AR et al. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002; 297: 400-3.