從屏障修復到抗憂鬱：Omega-3 對血腦屏障的作用機制探究

Breaking the Barrier: Omega-3 as a Potential Treatment for Depression via Blood-Brain Barrier Integrity

蘇冠賓

中國醫藥大學 安南醫院副院長

憂鬱症中心、身心介面研究中心主持人

精神醫學及神經科學教授 

Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）可以恢復血腦屏障（BBB）完整性及減少神經發炎的潛在機制，特別是針對MMP9、AQP4和ABCB1的調節，這些作用或許和憂鬱症患者的神經病理有關。

本研究回顧了Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）在恢復血腦屏障（BBB）完整性以及減少憂鬱症（MDD）中神經發炎方面的潛在機制。MDD 影響全球超過 2.64 億人，與免疫系統失調和慢性神經發炎有關，這些病理過程可能引發或加劇神經退行性疾病，如阿茲海默症和帕金森氏症。該研究集中於血腦屏障功能失調，特別是matrix metalloproteinase 9 (MMP9), aquaporin-4 (AQP4), and ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB1) 的角色。BBB的損傷與病理狀態下的神經發炎密切相關，這進一步影響中樞神經系統（CNS）的健康。

MMP9 是一種在組織修復、血管生成和免疫應答中發揮重要作用的酶，其失調會導致 BBB 的破壞，使得炎性細胞和有害物質進入大腦，進而觸發神經膠質細胞的激活和神經發炎。AQP4 則在腦部的水分平衡與代謝廢物的清除中發揮重要作用，尤其是通過 "淋巴系統" 清除廢物。ABCB1 編碼 P-糖蛋白，是 BBB 的外排轉運蛋白，對於保持腦部免受有害化合物的影響至關重要。這些因子的協同作用有助於維持 BBB 的結構和功能完整性，而其失調則可能加劇憂鬱症病理發展。

在 MDD 病理中，血腦屏障的完整性可能因多種因素而受損，例如 MMP9 過度表達、AQP4 功能障礙以及 ABCB1 基因表達異常。n-3 PUFA 具有抗發炎和神經保護作用，可透過調節 MMP9、AQP4 和 ABCB1 來恢復 BBB 的完整性。已有研究指出 n-3 PUFA 可以透過多種機制抑制 MMP9 的生成，例如抑制活化蛋白-1（AP-1）及NF-κβ的DNA結合活性。此外，n-3 PUFA 也可減少 MMP9 的轉錄水平，進而降低其對 BBB 的分解作用，減少神經發炎，並最終減輕憂鬱症狀。

針對 AQP4，研究顯示 n-3 PUFA 可以通過增強 AQP4 介導的 "淋巴系統" 清除大腦中的代謝廢物，從而改善腦部健康。對於 ABCB1，儘管直接證據有限，但 n-3 PUFA 可能通過減少 ABCB1 的基因表達和外排活性，從而增加抗憂鬱藥物在腦部的濃度，進一步提高治療效果。

總結來說，n-3 PUFA 可能通過減少 MMP9 活性、增強 AQP4 依賴的廢物清除功能、並降低 ABCB1 基因的表達來改善 BBB 的完整性，從而發揮抗憂鬱作用。儘管這些機制的實證支持目前仍有限，但未來研究應集中於闡明這些因子在 MDD 血腦屏障功能失調中的角色，並驗證 n-3 PUFA 是否能夠通過調節這些標記物來發揮其抗憂鬱作用。

圖1展示了MMP9在憂鬱症中的作用。炎症過程中，促炎性細胞因子（如NF-κβ、IL-1β、IL-6）刺激MMP9的合成，破壞血腦屏障（BBB）的基底膜和緊密連接蛋白，使得炎性物質進入大腦，引發神經發炎和憂鬱症狀。

圖2顯示了Omega-3多不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）改善血腦屏障（BBB）完整性的潛在機制。n-3 PUFA 通過抑制NF-κβ和AP-1的活性，降低MMP9基因的轉錄水平，從而減少MMP9對BBB的損害，最終減少神經發炎和憂鬱症狀。

Reference: Zailani H, Wang WL, Satyanarayanan SK, Chiu WC, Liu WC, Sung YS, Chang JP, Su KP. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Blood-Brain Barrier Integrity in Major Depressive Disorder: Restoring Balance for Neuroinflammation and Neuroprotection. Yale J Biol Med. 2024 Sep 30;97(3):349-363.