18/06/2008

理性架構談情感疾患之四抗壓基因愈「長」愈好

從理性架構談情感疾患 之四
抗壓基因愈「長」愈好
5HTTLPR、「抗壓」及憂鬱症

蘇冠賓*

壓力事件(如丟了工作、婚姻困擾、地震天災)常常令人難過悲傷甚至憂鬱喪志,卻也可能讓人愈挫愈勇、勇敢迎擊,到底是什麼原因造成我們「抗壓」表現的差異呢?在King’s College LondonInstitute of Psychiatry (IOP) 研究團隊裡,Caspi等人在2003718日出版的ScienceVol. 301, page 386-9)中發表了一篇文章,証明了血清素(serotonin)再回收受體的基因型可能是影響大腦「抗壓」表現的重要關鍵之一。

這個研究取材自847New ZealandDunedin Multidisciplinary Health and Development Study的受試者,從他們三歲開始追蹤到二十六歲,評估其「二十一歲至二十六歲之間的壓力事件」與「二十五歲至二十六歲之間憂鬱症」的相關性。結果發現當沒有生活壓力事件時,得到憂鬱症的比例(10%)和5HTT gene-linked polymorphic region (5HTTLPR) 對偶基因的長短無關。但是,當生活壓力事件愈多時(如多於四件),帶有兩個短序對偶基因(s” allele)的受試者得到憂鬱症的比例(43%)就顯著高於長序對偶基因的受試者(l” allele17%),而產生強烈自殺念頭或行為也會高出三至四倍。如在兒童期不幸有被嚴重虐待(severe maltreatment and abuse),帶有兩個s allele的受試者得到憂鬱症的比例(63%)也顯著高於兩個l allele的受試者(30%)。

嚴謹的讀者會質疑,是否帶有兩個s allele的受試者較可能面臨生活壓力事件,而這裡的結果可能是gene × gene interaction而非gene × environment interaction,作者表示三種genotype的受試者面臨生活壓力事件的可能性在統計上並無差異。

神經細胞間在傳遞訊號時,serotonin transporter (5HTT)在「微調」serotonin上扮演很重要的角色。它的功能可以由類似「百憂解」之類的抗憂鬱症藥物所調節,5HTT的基因啟動子區域-promoter region of serotonin transporter gene (SLC6A4)-位於17q11.2的位置上,該對偶基因以兩種常見型態(polymorphism)來表現,其中的差別就在5HTT gene-linked polymorphic region (5HTTLPR)。如果在5HTTLPR的位置上較長的就稱為long (“l”) allele,較短的就稱為short (“s”) allele。一般而言,s” allele產生的5HTT回收serotonin的效能較弱。

雖然過去的研究認為5HTT和憂鬱症不一定有直接關連,但和個體面臨壓力時所產生的行為表現和生理反應卻息息相關。例如,Hariri等人(2002)發現帶有一個或兩個短序對偶基因的受試者在看到不愉悅的照片時,其右側的amygdalafMRI的訊號來得比長序對偶基因的受試者明顯強烈。這在精神醫學通訊(20022110期第6-7頁)的本專欄中,藍先元醫師已做簡介。而amygdala與憂鬱症的關係亦可參考先前之精神醫學通訊「憂鬱症患者的杏仁核就是「冷」不下來…」。此外,和人類一樣具有相同基因5HTTLPR的恆河猴(rhesus monkey),當其成長在壓力環境時,帶有長序對偶基因猴子的serotonin功能仍可維持正常,但帶有一個或兩個短序對偶基因的猴子就會有serotonin功能低下的現象;但如果在一般的正常環境下成長,兩種猴子都會「好好的」。類似的結果也可以在人類的tryptophan depletion研究中發現(Neumeister et al, 2002)。此外,在1996年同樣發表在ScienceLesch et al, 1996)的研究指出,5HTTLPR短序對偶基因的受測者明顯表現出傾向焦慮相關的特質。

研究者一直找不到造成憂鬱症的基因,Terrie Moffitt(正是Caspi等人這篇文章的通訊作者)認為,如果沒有把環境因素加入考慮,就像 “…looking for genetic susceptibility to malaria in a sample that includes people who live in mosquito-free place…”。大家都說gene-environment interactions很重要。但套句Mark Twain的話: “Everyone talks about them, nobody does anything about themuntil now”Caspi等人(2003)的研究既「大」又「久」,而且具有嚴謹的科學性,更難得的是有那麼「漂亮」的結果,難怪NIMHDaniel Weinberger說,這是近年來精神醫學基因研究佈下的「天羅地網」中所「捕獲的最大一條魚」。

References
1. Caspi A et al. Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301: 386-9.
2. Lesch KP et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science 1996; 274: 1527-31.
3. Neumeister A et al. Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism (5HTTLPR) and behavioral responses to tryptophan depletion in healthy women with and without family history of depression. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 613-20.
4. Hariri AR et al. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science 2002; 297: 400-3.
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