黃英哲
中國醫藥大學醫學系二年級
蘇冠賓
安南醫院副院長
精神醫學及神經科學教授
中國醫藥大學與倫敦國王學院合作，從天然抗憂鬱劑Omega-3脂肪酸代謝物找到特殊脂質媒介物小分子，首次被發現與人體發炎反應的減輕與憂鬱症狀的改善有密切相關。這項研究使用海馬迴神經細胞的神經新生做為體外人類細胞的實驗，也就是他們戲稱為「培養皿上的憂鬱症（depression in a dish）」的研究模型，並且利用臨床試驗去驗證「培養皿」中的發現。研究成果刊登在影響係數十六分的頂尖期刊 Molecular Psychiatry。
Borsini A, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids protect against inflammation through production of LOX and CYP450 lipid mediators: relevance for major depression and for human hippocampal neurogenesis. Mol Psychiatry 2021 Jun 16. doi: 10.1038/s41380-021-01160-8
由倫敦國王學院主導、中國醫藥大學共同主持的跨國研究發現，當憂鬱症患者攝取Omega-3多元不飽和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acids, or omega-3 PUFAs）時，這種天然抗鬱物質會代謝成脂質媒介物（lipid mediators）小分子，且這些小分子在血液中的含量，首次被發現與人體發炎反應的減輕與憂鬱症狀的改善有密切相關。這項研究剛剛刊登在影響係數十六分的頂尖期刊《分子精神病學》（Molecular Psychiatry）。
倫敦國王學院精神醫學研究所的Carmine Pariante教授與中國醫藥大學蘇冠賓教授共同主持這個研究，並指導該論文第一作者的博士後研究員Alessandra Borsini博士。Borsini博士提到：「藉由結合實驗室與臨床研究，我們對於Omega-3脂肪酸的抗發炎效果能改善憂鬱症的原理有了令人興奮的新發現。我們已經知道Omega-3多元不飽和脂肪酸具有抗發炎以及抗憂鬱的效果有一段時間了，但對於這些效果在人腦中如何作用缺乏更進一步的了解，因此難以發展為新療法。我們的研究為相關的分子機制揭開了一層面紗，也為使用Omega-3多元不飽和脂肪酸的憂鬱症新療法提供了發展方向。」
中國醫藥大學身心介面研究中心（MBI-lab）主持人、目前也擔任倫敦國王學院客座教授的蘇冠賓教授表示：「先前研究已經指出，重鬱症（major depressive disorder）患者相比於一般人有較高程度的發炎反應，而Eicosapentaenoic Acid（EPA，二十碳五烯酸）和Docosahexaenoic Acid（DHA，二十二碳六烯酸）這兩種重要的Omega-3 多元不飽和脂肪酸已經在我們的臨床研究中證明具有抗發炎以及抗憂鬱效果，但具體的作用機制仍然未知。」
培養皿上的憂鬱症
這項研究的目的在檢驗Omega-3脂肪酸代謝後的特定媒介物是否能夠保護腦部免於發炎反應的傷害。研究者們使用海馬迴神經細胞的神經新生做為體外人類細胞（in vitro human cell model）的實驗，也就是他們戲稱為「培養皿上的憂鬱症（depression in a dish）」的研究模型，來深入探討EPA和DHA在防止細胞激素所導致的細胞死亡與神經新生減少之機轉。由於海馬迴是大腦中與掌管情緒、認知、記憶與學習的腦區，因此海馬迴神經新生也被認為在憂鬱症的病理和治療中扮演最關鍵的角色。
這份研究顯示了事先投以EPA或DHA能預防由發炎反應引起的細胞死亡與神經新生的減少，更進一步確認了這些效果是由EPA與DHA生成的幾種關鍵脂質媒介物所引起，包含HEPE（hydroxyeicosapentaenoic acid，羫基二十碳五烯酸）、HDHA（hydroxydocosahexaenoic acid，羫基二十二碳六烯酸）、EpETE（epoxyeicosatetraenoic acid，環氧二十碳四烯酸）與EpDPA（epoxydocosapentaenoic acid，環氧二十二碳五烯酸），這也是這些脂質媒介物第一次在人類海馬迴細胞中被偵測到。研究者後續的研究更顯示了使用可溶性還氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase）抑制劑TPPU，也可以延緩EpETE和EpDPA被代謝的時間，進一步提升他們的效果，並有潛力成為未來抗鬱新治療。
英國曼徹斯特大學（University of Manchester）的Anna Nicolaou教授在研究中使用質譜儀來量測脂質媒介物，並補充：「我們量測到的這些脂質媒介物在人體中被快速地分解，只能在很短的時間中發揮作用。我們試著加入Omega-3脂肪酸代謝酶的抑制劑，結果發現這些脂質媒介物在人體中的作用時間和效力皆大幅增加。這項發現對於新療法的發展十分重要，意味著我們可以同時給予病人較高劑量的EPA、DHA與酶抑制劑來增加憂鬱症治療的效果。」
Supplementary Figure 1. Representative immunostaining images of neurogenic and apoptotic markers in control condition. Cells were treated with media containing EGF, bFGF, 4-OHT for 1 day during proliferation, followed by 4 days during differentiation with media without growth factors. Neuroblasts were detected by DCX (green) over the total number of cells DAPI (blue) (a), mature neurons were detected by Map2 (red) over the total number of cells DAPI (blue) (b), whereas apoptotic cells were stained by CC3 (red) over the total number of cells DAPI (blue) (c).
人體中的Omega-3代謝物
這份研究難能可貴的利用臨床試驗去驗證「培養皿」中的發現，台中中國醫藥大學身心介面研究中心共募集了22位重鬱症患者參與實驗，每位病患被給予每日3公克的EPA或1.4公克的DHA，持續12周。並分別於療程前、後量測病患血液中EPA和DHA的脂質代謝物的濃度與憂鬱症狀的評估分數。在兩組病人中，EPA或DHA治療皆能顯著地改善憂鬱症狀，並使對應的代謝物增加。這個結果與研究者們在培養皿實驗中得到的結論相符：這些特定脂質媒介物的濃度越高，發炎反應與憂鬱症狀就越輕微。
「可應用於人體的生物標記物的新發現對於這份研究而言相當重要」，帶領這項臨床實驗的蘇冠賓教授說道。值得一提的是，在這項研究中所使用的EPA與DHA濃度較難透過攝取深海魚或其他日常飲食來達到，而是需要接受治療性的補充才可以。中國醫藥大學的身心介面研究中心團隊致力於研究身心疾病的生理機轉與營養在大腦精神疾病的預防及治療，近年也和英國、美國、波蘭、加拿大、澳洲、日本等多國之頂尖大學密切合作，共同探討藥物及非藥物的整合性治療。該團隊已經在諸多國際頂尖醫學期刊上發表了多篇關於Omega-3脂肪酸在憂鬱症上應用與治療的論文，藉由這次的研究也使得Omega-3脂肪酸在精神醫學領域上的發展更進一步。
未來研究
這份研究的結果顯示了EPA和DHA的抗發炎與抗鬱效果是來自於他們在人體中代謝後所產生的脂質媒介物，而若想達到良好的治療效果，仍須確保他們在體內的持續時間足夠長。此外，研究也確認了一種Omega-3脂肪酸代謝中的關鍵酵素（可溶性還氧化物水解酶），可能成為老藥新用（drug repurposing）的選項，成為其他發炎相關腦部疾病的藥物治療的新思路。
Carmine Pariante教授最後補充：「現今學者對於免疫系統、發炎反應與憂鬱症三者之間連結的興趣越來越濃，但若想要在這塊領域發展新療法，我們最好要先了解這些連結背後的機制。Omega-3脂肪酸是廣為人知的抗發炎物質，而我們的研究為其抗鬱的具體機轉提供了重要的新發現。藉由確認與測量特定種類的脂質媒介物、辨認出能夠延長他們作用時間的酶，以及在參與臨床實驗的患者體內找到了與實驗室中相同的脂質媒介物與其憂鬱症狀的改善，這些都將會替未來使用Omega-3脂肪酸治療的後續臨床實驗提供非常重要的資訊。」
「需要注意的是，我們的研究並沒有證明單純藉由飲食攝取或營養品來補充Omega-3脂肪酸便能降低發炎反應與憂鬱症狀。Omega-3脂肪酸與憂鬱症的關係背後仍有更複雜的機制需要更進一步的研究與臨床實驗來探討，才能發展成完善的治療方法。」
原文出處：
Borsini A, Nicolaou A, Camacho-Muñoz D, Kendall AC, Di Benedetto MG, Giacobbe J, Su KP, Pariante CM. Omega-3 polyunsaturated fatty acids protect against inflammation through production of LOX and CYP450 lipid mediators: relevance for major depression and for human hippocampal neurogenesis. Mol Psychiatry. 2021 Jun 16. doi: 10.1038/s41380-021-01160-8. Epub ahead of print. PMID: 34131267.
媒體報導：
https://www.cna.com.tw/postwrite/Detail/296059.aspx
http://www.uho.com.tw/hotnews.asp?aid=53045
http://17news.net/?p=119682
https://enn.tw/?p=79399
https://bit.ly/3hyPWgx
https://bit.ly/3hyEQIv
https://ctee.com.tw/industrynews/cooperation/487403.html
