褪黑激素、晝夜節律失調與譫妄症之預防

褪黑激素、晝夜節律失調與譫妄症之預防

蘇冠賓

中國醫藥大學 精神醫學及神經科學教授

身心介面實驗室主持人

由中國醫藥大學精神醫學教授蘇冠賓、高雄文信診所曾秉濤醫師、與光田醫院神經科楊鈞百醫師等人主導，結合澳門大學中醫藥研究中心蘇煥興教授等人所組成之國際團隊，針對精神疾病的最嚴重之類型「譫妄症」，因應其晝夜節律失調之發病機制基礎下，利用網路統合分析（network meta-analysis, NMA）的最新方法，分析所有褪黑激素以及其接受體致效劑的臨床實驗後發現：「褪黑激素的營養補充品及相關藥物，對於預防重病患者產生譫妄症有顯著的功效！全文將刊登在睡眠醫學領域排行最高期刊— 睡眠醫學評論 (Sleep Medicine Reviews，影響係數10.5)。全文連結：https://authors.elsevier.com/a/1a9UY3tB5QjOwJ 

譫妄 (delirium) 在重症治療中是一個相當致命的症候群，主要症狀包括突發性的聽幻覺、視幻覺、及怪異妄想，合併嚴重的意識混亂和波動，讓照顧者以為患者中了邪。最新研究的報告指出（Pérez-Ros et al. Diseases 2019），譫妄在住院中老人盛行率高達27%，在其他重症病人中也非常常見（例如在加護病房中高達 35%，其中使用呼吸器者更高達 80%；而在一般低風險手術後12%-13%、高風險手術如冠狀心血管手術29%、重大腹部手術50%、心臟手術 51%），在臨終病人當中，更高達85%會發生譫妄發作！由於譫妄患者死亡率高達20-30% (Lipowski NEJM 1989)，這代表個案的潛在病情已經相當嚴重，所以其臨床意義非常重要，不容輕忽！

目前醫學界公認對於治療譫妄最重要的就是找出潛在生理病因並盡快矯正（例如藥物中毒或戒斷、代謝系統異常、急慢性內外科疾病或感染病…等等）。然而，譫妄症狀（例如幻覺及妄想所造成的對自我及他人之危險以及治療和照顧上的困難），嚴重影響病人的預後，雖然其病因仍未完全明朗，但一般公認此症候群的預防重於治療。

蘇教授團隊在今年 (2019) 五月即在國際知名期刊JAMA Psychiatry發表一篇針對所有現存藥物在譫妄治療的重要文獻 (Wu et al JAMA Psychiatry 2019;76:526-535)，並獲國外審查專家「可能做為未來制定臨床指引之重要根據」的評論。本次再次團隊再度發現：褪黑激素 (melatonin) 以及其受體藥物 (ramelteon) 對於譫妄症的預防功效！由於褪黑激素受體藥物可以矯正生物節率和晝夜週期（circadian rhythm），其作用可能類似其他矯正譫妄症之非藥物療法（例如光照療法、利用時鐘或日曆強化人時地定向感…等），因此藥物或營養補充品若能有效地達到類似的效果，對於加護病房或手術後的病患應該具有相當重要的臨床價值。

生物的晝夜週期（circadian rhythm）的正常運作，不僅是身心健康的重要指標、是大腦記憶功能的守門員、更是維持代謝、免疫、心血管、骨骼肌肉功能的重要生理機能。蘇冠賓教授所領導的身心介面研究中心（MBI-Lab）在相關的主題上的研究成果豐碩，最近利用兩篇原著論文和三篇綜合薈萃分析論文，從基礎到臨床，把晝夜節律失調在嚴重精神疾病的問題，做深入之探討。精神障礙的臨床表現及發病機制與晝夜節律失調有關，而內生性褪黑激素所研發出之受體致效劑，在MBI-Lab的基礎研究中也呈現有抗發炎、逆轉過度氧化作用、並減緩神經退化，在臨床的應用上，也有治療憂鬱焦慮及預防譫妄症的效果。他們的發現除了替臨床醫師帶來治療藥物選擇，提供未來的譫妄症治療指引之外，更希望能做為未來研究及推動「營養精神醫學」之治療與預防的新方向。

參考文獻：

Yang CP, Tseng PT, Chang JPC, Su HX, Satyanarayanan SK, Su KP. Melatonergic agents in the prevention of delirium: A network meta-analysis of randomized controlled trials, Sleep Medicine Reviews (In Press) doi.org/10.1016/j.smrv.2019.101235. (IF=10.5, NEU= 7/199)

Wu YC, Tseng PT, Tu YK, Hsu CY, Liang CS, Yeh TC, Chen TY, Chu CS, Matsuoka YJ, Stubbs B, Carvalho AF, Wada S, Lin PY, Chen YW, Su KP*. The association of delirium response and safety of pharmacological interventions for the management and prevention of delirium: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry 2019 May 1;76(5):526-535. (IF=16, PSY= 3/146)

Satyanarayanan SK, Shih YH, Chien YC, Huang SY, Gałecki P, Kasper S, Chang JPC, Su KP*. Anti-oxidative effects of melatonin receptor agonist and omega-3 polyunsaturated fatty acids in neuronal SH-SY5Y cells: Deciphering synergic effects on antidepressant mechanisms. Molecular Neurobiology 2018 Feb 3. doi: 10.1007/s12035-018-0899-x. [Epub ahead of print] (IF=6.2, PSY= 15/146)

Satyanarayanan SK, Chien YC, Chang JPC, Huang SY, Guu TW, Su HX, Su KP*. Melatonergic agonist regulates circadian clock genes and peripheral inflammatory and neuroplasticity markers in patients with depression and anxiety. Brain Behavior and Immunity (In Press)  (IF=6.2, PSY= 15/146)

Satyanarayanan SK, , Su HX, Lin YW, Su KP*. Circadian Rhythm and Melatonin in the Treatment of Depression. Curr Pharm Des. 2018;24(22):2549-2555. 

給關心孩子是不是自閉症（ASD）的家長的一些提醒

What to Tell a Parent Who Worries a Young Child Has Autism

 參考文獻：Estes A, St. John T, Dager SR. What to Tell a Parent Who Worries a Young Child Has Autism. JAMA Psychiatry. Published online August 07, 2019. (https://is.gd/39taGd)

整理：孫慶芳醫師、蘇冠賓醫師

「自閉症」是一種常見的腦部功能發展障礙，通常在2-3歲即可確診。早期診斷與介入有助於病情改善，也有助於降低疾病對孩子未來發展的影響。即便社會大眾對自閉症已有相當的認知，目前也只有43%的病童在三歲前接受完整的發展評估。

自病症的成因：

自閉症的成因跟先天遺傳基因相關。病童的年幼手足有20%的機率也會被確診，罹病風險是一般孩童的12倍。其他可能的危險因子包含高齡父親、早產等。男孩比女孩更容易罹患自閉症，但女性病童較常因為症狀不明顯而錯失了早期診斷的機會。

自閉症的表現：

1歲前父母即可觀察到「發病前期」的一些徵兆。2歲初逐漸出現異常行為，核心症狀逐漸明顯，3歲通常都會確診。自閉症的「核心症狀」包含「社交功能障礙」（social communication）跟「刻板（stereotypic）、有限的（restricted）、重複的（repetitive）異常行為」，但每個病童的症狀呈現方式可以差異懸殊。有些病童呈現明顯的口語表達困難，有些看似言語流利但實際上因缺乏社交技巧而與人難以溝通。病童的智力表現也不一定與罹病相關，他們可能先天智能缺陷，也可能擁有異於常人的高智商。

發病前期症狀：（Prodromal Features）

Ÿ   0-6 個月（0.5歲前）

-           動作異常（motor differences）*

-           眼神及注意力表現不典型（visual attention atypicalities）*

-           父母直覺認為嬰兒異常（parental concerns since birth）

*註：像是缺乏社交性微笑（social smile）、被抱起時不會以準備姿勢（anticipatory posture）回應照顧者、缺乏眼神接觸等。

Ÿ   6-12個月（0.5-1歲）

-           不會用手指向有興趣的東西（reduced pointing）、呀呀兒語（babbling）、使用身體語言（gesturing）；被呼喚姓名時沒有反應（response to name）、對周遭他人的情緒缺乏反映（shared positive affect）

-           共享式注意力缺損（impaired joint attention）*

-           少有眼神接觸（impaired eye contact）

-           情緒不穩定（emotional reactivity）

*註：「共享式注意力」意為「能跟隨他人引發的注意焦點，來分享對物品或事件的興趣」。比如：當大家指向煙火讚嘆時，會跟隨大家的手勢望向煙火即為共享是注意力的表現。自閉症的表現常像是「不會隨著大家的手勢看像某處引起大家注意的東西」。

明顯自閉症狀表現：（Clear Symptoms of ASD）

Ÿ   12-36個月（1-3歲）

-           社交困難（social communication difficulties）

-           語言發展遲緩（delayed language milestones）

-           重複使用物件（repetitive use of objects）

-           感覺異常敏感（sensory sensitivities）

-           其他動作異常（increased motor atypicalities or other）或刻板行為（stereotypies）

精神疾病診斷準則手冊第五版（DSM-5）對自閉症的定義：（簡略版本） Ÿ   社交表現（Social communication） -           在社交－情緒的互動（reciprocity）功能上、非語言溝通（nonverbal communication）（nonverbal communication）有缺損。無法發展並維持人際關係（developing and maintaining relationship） Ÿ   刻板、有限的或重複的行為（Stereotypies, restricted, or repetitive behaviors） -           刻板、有限的或重複的特定行為、使用物品的方式或語言（stereotypies or repetitive motor movements, use of objects, or speech） -           缺乏彈性（inflexibility），堅持事物必須「維持原樣」 （insistence on sameness） -           有限的（restrict）、固著的（fixed）興趣 -           自我刺激行為（sensory-seeking behavior）*或對感覺刺激過度敏感（sensory aversions） *註：此處的「自我刺激行為」意指「刻意製造某種感官的刺激獲得滿足」，如原地旋轉、撞擊身體、觀看流水。嚴重可能會有自我傷害的行為。

篩檢：（Screening Test）

美國兒科學會（American Academy of Pediatrics）建議父母及醫事人員使用免費的線上篩檢量表，對1.5歲到2歲的兒童進行自閉症篩檢。台灣目前沒有官方的線上篩檢工具，但在許多社福團體網頁也可以找到自閉症相關的資源。父母也需要注意自閉症初期的表現：不會用手指向有興趣的東西（reduced pointing）、較少的眼神接觸、較不會呀呀兒語（babbling）、較少使用身體語言（gesturing）；被呼喚姓名時沒有反應（response to name）、對周遭他人的情緒缺乏反映（shared positive affect）、缺乏社交性微笑（social smile）、不太參與群體活動等。

醫療初步評估：（Workup）

醫療人員應檢查是否有其他共病，如動作感覺異常、聽力問題、消化系統問題、癲癇等。另外也要排除其他先天染色體異常，如「X染色體脆折症」（fragile X syndrome）。

不需要例行進行腦部核磁造影（brain MRI）。

不消極觀察（wait-and-see），應積極評估並轉介早期治療（early-intervention）

醫療介入方式（Intervention）：

若有發展遲緩則依病童需求安排個別化相關治療，如學齡前啟能教育（developmental preschool）、職能治療（occupational therapy)、語言治療（speech therapy），並提供家庭支持（family support）。

1.        積極行為治療（intensive behavioral intervention）：
每週至少15小時的個別治療，持續至少一年。

2.        與家長、教師協同治療（combining parent coaching）：
教導病童師長應如何協助行為治療。

3.        藥物治療：
對自閉症的核心症狀沒有幫助，但可用於衝動控制或常見的共病如過動症（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）、焦慮症（anxiety）等。

結語（Summary）：

早期診斷、早期治療能讓自閉症的孩童做好學齡前的準備。將來面臨人生各個階段的困難時，也能明白該如何尋求專業的支援。

免費線上篩檢工具（英文）：M-CHAT.org screening tool

https://m-chat.org/

台灣相關資源與連結：

星星兒社會福利基金會

http://www.starfamily.org.tw/index.php

中華民國自閉症基金會

https://www.fact.org.tw/